Aufdeckung molekularer Mechanismen der Entwicklung von Resistenzen gegen die Therapeutika Trastuzumab und T-DM1 beim HER2/neu Subtyp von Brustkrebs

Brustkrebs wird in mehrere klinische und molekulare Subtypen unterschieden. Neben den Hormonrezeptor-positiven Luminalen A und B Subtypen und dem Triple-negativen Brustkrebs zeichnet sich der HER2/Neu Subtyp durch die Überexpression der Rezeptortyrosinkinase HER2 (=ERBB2) aus. Von der Firma Roche wurde der therapeutische monoklonale Antikörper Trastuzumab (Markenname: Herceptin) entwickelt, der die Aktivierung der Kinasedomäne unterdrückt. Wie bei anderen gerichteten Therapien auch entwickeln die (überlebenden) Tumorzellen relativ rasch Resistenzen auch gegen Trastuzumab. Zur verbesserten Bekämpfung der Tumore wurde von Roche T-DM1 entwickelt, einem modifizierten Trastuzumab-Antikörper, an den ein zytotoxisches Agens gekoppelt wurde. Wenn an ERBB2 gebundene T-DM1 Moleküle durch Endozytose von Zellen aufgenommen werden, kann die zytotoxische Wirkung des Antikörpers zum Tragen kommen und zu einem verbesserten Killing der Tumorzellen führen. Auch beim Einsatz von T-DM1 ist mit der Entwicklung von Resistenzen zu rechnen. Auf dieser Hypothese beruht das vorliegende Projekt. Zwei Brustkrebszelllinien, BT474 und SK-BR-3, sollen zunächst mit Trastuzumab behandeln, bis eine Resistenz entwickelt ist, und im Anschluss soll in diesen Zellen auch noch eine T-DM1 Resistenz induziert werden. Kontrollzellen werden lediglich mit T-DM1 behandelt (Monoresistenz) bzw. ohne die Therapeutika inkubiert. Durch molekulares Profiling sollen Veränderungen in den Zellen aufgedeckt werden, um Aufschluss über die Resistenzmechanismen zu erhalten. Diese Mechanismen sollen im Anschluss in vitro und in vivo überprüft und verifiziert werden, um letztlich verbesserte Therapien zu entwickeln, mit denen diese Resistenzen umgangen werden können.