DF-AMR: Rationelle Antibiotika-Kombinationstherapien mit optimierter Wirksamkeit und minimierter Resistenzentwicklung - CO-PROTECT - In-vitro-Untersuchungen und PK-PD-Modellierung

Neuartige und strukturell vielfältige Antibiotika, bestehend aus Beta-Laktam und Beta-Laktamase-Inhibitor (BL-BLI) Kombinationen wie Ceftazidim-Avibactam, Ceftolozan-Tazobactam und Meropenem-Vaborbactam sind gegen hoch-resistente Gram-negative Bakterien wirksam und wurden kürzlich auch auf dem deutschen Markt zugelassen bzw. befinden sich in der Zulassung. Trotz ihres zurückhaltenden Einsatzes wurden neue Resistenzen gegen BL-BLI bereits in der Klinik beobachtet. Das CO-PROTECT hat das Ziel, diese wertvollen neuen BL-BLI durch eine rationale Antibiotika-Kombinationstherapie vor einer Resistenzentwicklung zu schützen. Im Teilvorhaben "In vitro studies und PK-PD Modelling" wird zunächst in einer Screening-Phase in vitro in sog. Checkerboard-Experimenten untersucht, wie die Kombinationspartner bzgl. ihrer Abtötungskinetik gegen hoch-resistente Gram-negative Bakterien interagieren und ob Synergieeffekte zwischen den Antibiotikakombinationen auftreten. Weiterhin wird untersucht, ob unter Antibiotikaexposition Resistenzen auftreten, und wie sich die Kombinationspartner auf die Resistenzentwicklung auswirken. Vielversprechende Kombinationen, die eine hohe Effektivität und minimierte Resistenzentwicklung zeigen, werden in sog. Hollow-fiber Experimenten weiter charakterisiert. Das Hollow-Fiber Modell ist ein In-vitro-Modell für klinische Infektionen und deren Behandlung mit Antibiotika. Mit Hilfe computergesteuerter Pumpen können die Konzentrations-Zeitprofile der Antibiotika wie im menschlichen Körper ex vivo simuliert und so die optimalen Dosierungsschemata für die Antibiotika-Kombinationen entwickelt werden. Schließlich werden im letzten Schritt des Teilvorhabens alle in CO-PROTECT erhobenen Daten (auch in vivo Daten und Metabolomdaten der Kooperationspartner) mittels pharmakokinetisch-pharmakodynamischer (PK-PD) Modellierung zusammengeführt, um anschließend mittels klinischer Studien-Simulation die Ergebnisse von CO-PROTECT ins klinische Setting zu übertragen.