DF-AMR: Von der Überwachung zur Behandlung - AReST - Naturstoff-basierte Identifikation und Entwicklung antifungaler Wirkstoffe

Invasive Pilzinfektionen sind ein häufig unterschätztes Problem, das durch ihre schwierige Diagnostik und das vermehrte Auftreten von Resistenzen gegen die wenigen gebräuchlichen Antimykotika noch verschärft wird. Trotz dieser Problematik ist die epidemiologische Überwachung von resistenten Pilzen oftmals unzureichend.In diesem intern. Projekt soll zum einen die aktuelle Verbreitung von resistenten, invasiven Pilzen in Deutschland und Frankreich systematisch erfasst werden. Zum anderen sollen insbesondere über innovative Ansätze neue Kandidaten für zukünftige Antimykotika gefunden werden. Eine vielversprechende Methode ist hier die Forschung nach neuen Angriffszielen in den Pilzzellen, welche mit antifungalen Molekülen blockiert werden können. Zu diesem Zweck soll in umfangreichen Naturstoffbibliotheken nach neuartig wirkenden antifungalen Molekülen durch systematisches Screening gesucht werden. Einerseits soll die Naturstoffbibliothek des HZI dem Konsortiums für diese Screenings bereitgestellt werden, und andererseits die myxobakterielle Extraktbibliothek des HIPS. Die identifizierten Hit-Substanzen sollen im Anschluss in Milligramm-bis-Gramm-Quantität dem Konsortium für Folgestudien zur Verfügung gestellt werden. Die isolierten Reinsubstanzen sollen weiterhin in die HZI Naturstoffbibliothek für zukünftige Screening-Aktivitäten überführt werden. Selektierte Hits mit den besten antifungalen Eigenschaften werden zusätzlich einer systematischen chemischen und strukturellen Charakterisierung unterzogen. In einem weiteren Projektabschnitt sollen innerhalb des Konsortiums ausgewählte Kinasen als spezifische Angriffsziele in den Pilzzellen untersucht werden. Die Gene dieser Kinasen sollen für die heterologe Expression kloniert und die Enzyme durch Fermentation produziert werden. Die gereinigten Zielmoleküle sollen dann für Kinaseaktivitätsassays mit spezifischen Inhibitoren zur Verfügung gestellt und zusammen mit den Partnern des Konsortiums weiter charakterisiert werden.