ERA-IB 7: TACRODRUGS - Streptomyceten als Zellfabriken für die Produktion von Tacrolimus-Analoga

Das Ziel des TACRODRUGS Projektes ist die Entwicklung einer nachhaltigen, robusten, mikrobiellen Plattform zur Herstellung von Tacrolimus-Analoga für die Behandlung von Depression sowie Adipositas. Dieses Ziel wird über folgende drei Teilprojekte erreicht: (i) Konstruktion neuer, Genom reduzierter Host-Systeme als mikrobielle Basis für die nachhaltige Produktion von Tacrologen. (ii) Herstellung neuer Tacrolimus-Derivate (Tacrologe) mit anti-depressiver Wirkung, die durch gezieltes Engineering der Tacrolimus Biosynthese erschaffen werden. (iii) Entwicklung einer auf synthetischer Biologie besierenden molekularen Toolbox für S. tsukubaensis. Durch Engineering der Tacrolimus-Biosynthese werden wir neue Tacrologe mit einer Selektivität für das FKBP51 Protein erzeugen. Dieses ist als neues therapeutisches Target für die Behandlung von Depression und Adipositas beschrieben.Hierfür werden wir einen rationalen, strukturbasierten Design-Ansatz verwenden um das Tacrolimus Gencluster und damit die Biosynthese gezielt zu modifizieren. Die in die chemische Tacrolimus Struktur eingebrachten Änderungen sollen die immunsuppressive Aktivität von Tacrolimus unterdrücken und FKBP51 Selektivität induzieren. Auf lange Sicht zielt TACRODRUGS auf die Entwicklung des wissenschaftlichen und technischen Backgrounds um Tacrologe industriell zu produzieren und als Therapeutica einzusetzen.