PMG-AD - Ein personalisierter medizini-scher Ansatz für neue Mikroglia-assoziierte genetische Varianten in der Alzheimer-Krankheit - Teilprojekt neue Biomarker

Die Alzheimer Krankheit (AK) ist die Hauptursache für Demenz. 70% aller Demenzerkrankungen sind auf die AK zurückzuführen. Vor kurzem wurde die Rolle von Entzündungen und des angeborenen Immunsystems in der AK in den Fokus gerückt, da genomweite Assoziationsstudien als auch funktionale Studien eine Reihe AK-assoziierter Gene, inklusive TREM2, ABI3 und PLCG2, identifiziert haben, welche im Gehirn selektiv oder überwiegend in Mikroglia Zellen exprimiert werden. Diese genetischen und funktionalen Erkenntnisse zeigen eine essentielle Rolle des angeborenen Immunsystems für den Ausbruch und das Fortschreiten der AK und bieten deshalb ein großes Potential neue Biomarker zu identifizieren und therapeutische Ansätze mittels Präzisionsmedizin zu entwickeln. Im Projekt PMG-AD wird der Fokus auf die AK-assoziierten Gene ABI3 (S209F; Risikovari-ante) und PLCG2 (P522R; protektive Variante) gelegt. Beide Gene, ABI3 und PLCG2, werden bevorzugt in Mikroglia Zellen exprimiert, was wiederum die Hypothese bekräftigt, dass die Mikroglia-vermittelte angeborene Immunantwort direkt an der Entwicklung der AK beteiligt ist. Daher ist der Grundgedanke im Projekt PMG-AD, dass die beiden AK-assoziierten Pro-teinvariant von ABI3 und PLCG2 zwei Extreme des Genotyp-Phänotyp Spektrums von Mikroglia Funktionalität in AK darstellen. Hierdurch sollen Mikroglia spezifische Mechanismen von ABI3- und PLCG2-Varianten auf molekulare und zelluläre Prozesse als auch auf Verhal-tensprozesse mit Relevanz für die AK aufgeklärt werden. Zudem sollen neuer Biomarker Ziel-Proteine bzw. Gene für eine frühe Diagnose von Alzheimer, als auch zur Überwachung von Behandlungserfolgen mit neuen Medikamenten für die AK identifiziert werden.