Transcan III - Verbund: Identifizierung von immunogenen Zielstrukturen (Tumorpeptiden) bei ATR-Tumoren mit dem Ziel, diese für eine langfristige Remissionskontrolle klinisch nutzbar zu machen.

Atypische, teratoide-rhaboide Tumore (ATRTs) sind seltene, aber hochmaligne, neuroektodermale Tumore mit einem Erkrankungsgipfel in der frühen Kindheit. Sie sind charakterisiert durch eine einzige typische biallelische Mutation im SMARCB1-Gen. In einer Mehrzahl von Patienten können durch hochintensive Behandlungsprotokolle vollständige Erstremissionen erzielt werden, jedoch sind Rezidive immer noch sehr häufig und dann fast unabwendbar fatal. Daher sind innovative Konzepte zur Rezidivprävention dringend erforderlich. Eine aktive Immuntherapie ist hierfür eine attraktive Option. Erste Anstrengungen, betrofffene Patienten mit Tumorlysat-beladenen Dendritischen Zellen zu vakzinieren, sind ermutigend verlaufen. Um die Immuntherapie mit synthetisch hergestellten Peptiden besser standardisieren zu können, sollen nun die immunrelevanten Peptidstrukturen von ATRT-Tumoren identifiziert und validiert werden. Wir werden dadurch nicht nur neue Informationen zum ATRT-Peptidom gewinnen und eine Rezidivpräventionsstudie vorbereiten können, sondern erwarten auch neue Erkenntnisse zur Immunüberwachung bei nichterkrankten Trägern von Mutationen in Tumorsuppressorgenen. In diesem Projekt möchten wir das mit ATR-Tumoren assoziierte Peptidom durch direkte Säureelution der relevanten Peptide aus den HLA-Molekülen der Tumorzellen und Sequenzierung mittels Massenspektroskopie identifizieren (Arbeitsgruppe 1). Anschließend soll die Immunogenität dieser Peptide an T-Zellen von gesunden Spendern und ATRT-Patienten ermittelt werden. Die hier zur Anwendung kommenden Techniken sind T-Zellprimingassays ausgehend von naiven CD8+ T-Zellen sowie der Nachweis präformierter, spezifischer CTLs im peripheren But gesunder Spender und betroffener Patienten. (Arbeitsgruppe 2 und 3). Diese Ergebnisse sollen direkt in eine klinische Studie münden, deren Vorbereitung der letzte Meilenstein dieses Projektes ist (Arbeitsgruppe 4).