Verbundprojekt: Die Entwicklung der ersten monoklonalen therapeutischen Antikörper zur Bekämpfung von post-ischämischen Reperfusionsschäden im Herzen; Teilprojekt:Pharmakokinetische Studien, Wirksamkeit- und Dosis-Wirkungsstudien als Konzeptionsnachweis im Mausmodell für myokardialen Ischämie-Reperfusion-Schaden

Das akute Koronarsyndrom (ACS) ist eine schwerwiegende Erkrankung, die weltweit ca. 132 Millionen Menschen betrifft und ca. 1.8 Millionen Menschen sterben jährlich daran. Der momentane Therapiestandard ist die schnelle Wiederherstellung der myokardialen Perfusion. Allerdings kommt es durch die Ischämie gefolgt von der Reperfusion (I/R) zur Entstehung von oxidativem Stress und systemischen Entzündungsreaktionen, die zu einer ausgeprägten Myokardschädigung, einem sogenannten I/R-Schaden führen. Dabei spielen oxidationsspezifische Epitope (OSE) eine entscheidende Rolle. MYOAB wird den ersten humanisierten anti-OSE monoklonalen Antikörper (mAb) entwickeln, der protektiv wirken soll und zur Prävention/Verminderung der durch den I/R Schaden hervorgerufenen Myokardschädigung dienen soll. Nach Projektabschluss soll für diesen therapeutischen Antikörper die Beantragung des IND-Status erfolgen. Im Rahmen dieses Projektes werden in der MHH pharmakokinetische Studien, Wirksamkeit- und Dosis-Wirkungsstudien als Konzeptionsnachweis in einem etablierten Mausmodell für myokardialen I/R-Schaden durchgeführt. Der I/R-Schaden wird durch temporären Verschluss der linken Koronararterie induziert. In Kurzzeitexperimenten (24Std) wird die akute Myocardschädigung anhand folgender Parameter untersucht: Infarktgröße, Entzündung und Apoptose. In Langzeitstudien (14 Tage) wird der protektive Effekt des mAb auf den Umbau des myocardialen Gewebes und die kardiale Funktion untersucht. Die Größe des Infarktes wird mittels Triphenyl-Tetrazoliumchlorid Färbung von Gewebeschnitten ermittelt. Außerdem wird kardiales Troponin I als spezifischer Biomarker für kardiale Schädigungen gemessen (ELISA), das Herzgewebe wird histopathologisch untersucht (H&E-Färbung, TUNEL-Assay für Apoptose, Picrosirius-Rot-Färbung für Fibrose, Immunhistologie für infiltrierende Zellen) und Zytokine werden gemessen. Die Herzfunktion wird durch nicht-invasive transthorakale Echokardiographie bewertet (Vevo 770, VisualSonics).