Verbundprojekt: Entwicklung einer neuen Antikrebs-Therapie zur Überwindung der Therapieresistenz durch Induktion des oxidativen Stresses im Tumorgewebe mittels Hemmung der Thioredoxinreduktase; Teilprojekt: Durchführung genomweiter Genanalysen in therapiesensitiven und resistenten menschlichen Tumorzellen

Das beantragte Projekt OxidoResist hat das Ziel, die Ursachen der intrinsischen und akquirierten Resistenz nach Behandlung von Tumorzellen mit dem experimentellen Arzneimittel LCTA2940 zu identifizieren und zu überwinden. Durch den Einsatz komplexer genomischer Plattformtechnologien und einer aufwendigen Datenanalyse mittels Bio- und Chemoinformatik soll eine rationale Selektion einer Kombinationstherapie aus LCTA2940 und weiteren Arzneistoffen erfolgen. Da der experimentelle Arzneistoff LCTA2940 in diversen Tumorzellen verschiedenen Ursprungs (Mamma-, Leber-, Lungenkarzinom, Leukämien sowie weitere Krebserkrankungen) wirksam ist, ergibt sich ein großes wirtschaftliches Potential für das beantragte Projektvorhaben. In dem Teilprojekt "Transcriptomics" wird die Überwindung der intrinsischen und akquirierten Resistenz von Tumorzellen nach einer medikamentösen Behandlung adressiert. Um Lösungswege zu finden werden komplexe genomweite Genanalysen in therapiesensitiven und resistenten menschlichen Tumorzellen vor und nach Behandlung mit LCTA2940 durchgeführt (parallel zu den Proteom-Kartierungen am KarolinskaInstitut in Schweden). Die gewonnenen Ergebnisse ermöglichen gezielt Rückschlüsse zu den Mechanismen der Resistenzbildung und begründen das Rational für weitergehende Untersuchungen einschließlich der Kombinationstherapien. Durch Vergleich genomweiter Transkriptionsanalysen therapiesensitiver und behandlungsresistenter Tumorzellen ist es möglich, spezifische molekulargenetische Signaturen zu finden; deren klinische Relevanz soll an Tumorresektionsmaterial von Patienten nach neoadjuvanter Chemotherapie überprüft und mit den Ergebnissen der tumorpathologischen Befunde korreliert werden. Der entwickelte Lösungsweg für die Substanz LCTA2940 hat ein großes Anwendungspotential, und die durch die Bio- und Chemoinformatik definierten Kombinationstherapien lassen sich auch für weitere Krebstherapeutika etablieren.