Verbundvorhaben: OBELICS, Epigenetik der Osteoporose; Würzburg

Osteoporose (OP) hat einen starken erblichen Hintergrund, der allerdings nicht das gesamte Risiko für osteoporotische Frakturen erklären kann. Das Alter ist ein starker Risikofaktor für das Auftreten der OP. Es gibt Hinweise dafür, dass Alterung und OP in hohem Ausmaß durch epigenetische Faktoren beeinflusst werden. Epigenetische Mechanismen regulieren die Zugänglichkeit unseres Erbguts und sind daher geeignet, kurzfristige Anpassungsreaktionen an die Erfordernisse des Lebens zu steuern. Das Konsortium OBELICS untersucht die Stammzellen des Knochenmarks bei Menschen mit ausgeprägter OP auf epigenetische Veränderungen hin um neue Regulationsmechanismen für die altersassoziierte Anpassung von Gewebeerneuerung zu finden. Das Ziel ist, die molekularen Ursachen aufzuklären und aus diesen Daten mögliche Behandlungsansätze abzuleiten, die eine verbesserte Geweberegeneration bewirken können. Patienten mit OP sowie altersentsprechende nicht-osteoporotische Probanden, die sich einer Hüftoperation unterziehen, werden durch einen Osteologen klinisch charakterisiert. Es werden Mesenchymale (MSC) und Hämatopoetische (HSC) Stammzellen isoliert, expandiert und hinsichtlich ihres Differenzierungspotentials und ihrer zellulären Seneszenz analysiert und den Kooperationspartnern für epigenomische Analysen zur Verfügung gestellt. Es wird eine Kandidatenliste erstellt, deren funktionelle Relevanz in Knockdown- und Überexpressionsexperimenten in vitro getestet wird. Existierende Knockout Maus-Modelle werden genutzt, um Einflüsse durch den Verlust des Zielgens auf die Suszeptibilität für einen erhöhten Knochenumbau zu untersuchen. Knochenmasse und Mikroarchitektur werden histomorphometrisch analysiert. Die in humanen MSC und HSC identifizierten Schlüsselstellen und Pathways werden in den Tiermodellen auf epigenetischer und transkriptioneller Ebene analysiert, was eine funktionelle Validierung von Kandidatengenen der Knochenhomöostase und des osteoporotischen Phänotyps ermöglicht.