WesternND - Bekämpfung der durch westliche Ernährung verursachten Neurodegeneration - Ein Multi-OMIC-Ansatz zur Identifizierung neuer auf Lipide abzielender Therapien

Die Lebenserwartung in Europa hat sich in den letzten 100 Jahren fast verdoppelt. Die Menschen werden jedoch immer länger krank, und altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen nehmen zu. Veränderungen in der Lebensweise haben auch zu einem Anstieg der Fettleibigkeit geführt, die ein bekannter Risikofaktor für Demenz ist und mit chronischen Entzündungen in Verbindung gebracht wird. Um Entzündungsfaktoren zu identifizieren, die chronische Entzündungskrankheiten auslösen, haben wir ein unvoreingenommenes, groß angelegtes multiautomatisches in vivo-Screening durchgeführt und dabei 1100 Parameter ausgewertet. Wir stellten fest, dass die westliche Ernährung in Modellen der Atherosklerose ein bestimmtes Lipid, Sphingomyelin d18:1/14:0 (S14), auslöst. Dieser neue endogene Entzündungsauslöser bindet TLR4 und aktiviert Mikroglia, die eine zentrale Rolle bei der Alzheimer-Krankheit (AD) und der frontotemporalen Demenz (FTD) spielen. Mit diesem Vorhaben soll festgestellt werden, ob S14 ein wichtiger Signalfaktor sein könnte, der WD, Fettleibigkeit und Atherosklerose mit Demenz verbindet. Der Antrag wird die Rolle von S14-bedingter Neuroinflammation und Neurodegeneration in Studien an Menschen und Mäusen unter Verwendung von Patientenkohorten und Tiermodellen untersuchen. Es werden Lipidomics Untersuchungen (Partner 2) aus Blutproben von Patientenkohorten mit neurodegenerativen Erkrankungen (AD und FTD) und Atherosklerose durchgeführt. Wir werden untersuchen, ob S14 mit dem kognitiven Verfall beim Menschen zusammenhängt, und diese Ergebnisse werden mit einer unabhängigen Patientenkohorte (aus den Niederlanden, Partner 4) und mit Mausstudien (Partner 3) verglichen. Im Rahmen des Projekts sollen gemeinsame Genwege und Transkriptionsnetzwerke aufgedeckt werden, die den WD-induzierten Veränderungen zugrunde liegen, und ob TLR4 und seine Targets therapeutisch genutzt werden können, um das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen zu verringern.