Inaktivierung der Hepatitis-B-Virus-Replikation mit Designer-Transkriptionsfaktoren und Designer-Nukleasen

Chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) treten bei 6% der Weltbevölkerung auf. Virusträger tragen ein hohes Risiko an lebensbedrohlichen Komplikationen, wie Leberzirrhose und Leberkrebs, zu erkranken. Obwohl wirksame Impfstoffe zu Verfügung stehen, um die Infektion zu verhindern, werden mit chronischer HBV-Infektion einhergehenden Komplikationen noch für längere Zeit ein ungelöstes medizinisches Problem darstellen. Gentherapieansätze, vor allem solche die synthetische Designer-Enzyme einsetzen, haben ihr Potential in der HBV-Therapie bereits gezeigt. In einer ersten Studien zeigten wir die Wirksamkeit von künstlichen Designer-Nukleasen gegen HBV-Infektion. Die eingesetzten TALE-Nukleasen waren in der Lage, die virale DNA spezifisch zu spalten und die angesteuerten konservierten Regionen auf dem cccDNA-Genom zu mutieren. Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Meilenstein in der HBV-Gentherapie dar, da sie zeigen, dass die Inaktivierung der viralen DNA ein erreichbarer Endpunkt ist. Das Ziel des beantragten Forschungsprojekts ist die Weiterführung der Zusammenarbeit mit dem südafrikanischen Team, um diese ersten wichtigen Beobachtungen in Richtung klinische Translation voranzutreiben. Des Weiteren sollen während der geplanten Projektdauer Nachwuchswissenschaftler ausgebildet, mehrere Artikel veröffentlicht und Patente angemeldet werden. Die vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab die Wirksamkeit von TALE-basierten transkriptionellen Repressoren und Nukleasen (rTALEs bzw. TALENs) zu optimieren, um die Virus-Replikation in vivo zu unterbinden. Zusammen mit der südafrikanischen Forschungsgruppe verfolgen wir dabei zwei Ziele: 1: Optimierung der Wirksamkeit von rTALEs bzw. TALENs in Bezug auf Inhibierung der HBV-Infektion. 2: Etablierung des Gentransfers von rTALEs bzw. TALENs in die Leber eines murinen HBV-Modells auf der Basis von viralen und nicht-viralen Vektor-Plattformen.