E-RARE Verbund: Immunotherapie von familiären Prion-Erkrankungen

Familiäre Prion-Erkrankungen sind seltene neurodegenerative Erkrankungen, die Individuen in der Blüte ihres Leben betrifft, und für die es keine Therapie außer Palliation gibt. Das primäre Ziel des Konsortiums (ERare – PrionImmunity) ist die Entwicklung und Bereitstellung hocheffektiver Immunotherapeutika gegen Prionen. In diesem Projektteil verfolgen wir das Ziel, eine vollständige Kartierung von Epitopen auf der Oberfläche des Prionproteins durch Kristallisationsscreening und hochauflösende 3D Strukturbestimmung mit Röntgenkristallographie zu erreichen. Dies wird es ermöglichen, die Struktur-Funktions-Beziehungen zu entziffern, welche die durch PrP vermittelten physiologischen Effekte von bereits existierenden und neuartigen anti-PrP monoklonalen Antikörpern bestimmen. Es ist das Ziel, den zugrundeliegenden Mechanismus des therapeutischen Nutzens von anti-PrP Antikörpern aufzuklären. Die Tätigkeit in diesem Teil-Projekt des E-rare-2-PrionImmunity Konsortiums ist auf die Bestimmung von 3D-Strukturen von anti-PrP-Fv-Fragmenten in Anwesenheit und Abwesenheit des Prion Proteins (PrP) ausgerichtet. Es ist das übergeordnete Ziel, hochaufgelöste Strukturen zur erhalten, um darauf aufbauend physiologische und therapeutische Effekte einzelner Antikörper zu verstehen. Der detailierte Vergleich von POM:PrP und anderen Fv:PrP Komplexen sollen strukturbasierte Hypothesen für deren neuroprotektiven oder neurotoxischen Effekte liefern. Der Vergleich der strukturellen und dynamischen Veränderungen des PrP in den Komplexen wird eine Arbeitshypothese liefern, um mit maximaler Effizienz weitere Fv-Fragmente für die Strukturuntersuchung auszuwählen. Im einzelnen sind die folgenden Arbeitspackete geplant: Arbeitspaket 4.1: Die Bestimmung der 3D Struktur-Funktionskorrelation von POM anti PrP-Antikörpern. Arbeitspaket 4.2: Bestimmung der 3D Struktur-Funktions-Korrelation neuer POM anti PrP Antikörper. Arbeitspaket 4.3: Bestimmung der PrP-Seeding Inhibition durch Fv-Fragmente.