TRANSMECH - Die Rolle translationaler Dysregulation in sensorischen Neuronen bei Berührungsüberempfindlichkeit in neurologischen Entwicklungsstörungen

In sporadischen und syndromischen Formen von Autismus treten häufig sensorische Fehlfunktionen auf, die Betroffene stark einschränken. Überempfindlichkeit gegenüber Berührungsreizen wird häufig bei Patienten mit ASD (autism spectrum disorders) und in ASD Tiermodellen beobachtet, die mechanistischen Ursachen dafür sind aber weitgehend unklar. Da Berührungsreize bei der Ausbildung einer Mutter-Kind-Beziehung in der frühen Entwicklung sehr wichtig sind, wird zunehmend eine Verbindung zwischen taktiler Überempfindlichkeit und der ASD-Kernsymptomatik ,wie z.B. Störungen des Sozialverhaltens, vermutet. Für eine Reihe von Einzelgendefekten, die häufig eine Komorbidität mit Autismus und taktiler Überempfindlichkeit zeigen, konnte eine erhöhte Aktivität vom mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) gezeigt werden. mTORC1 ist eine Serin/Threoninkinase, die den Beginn der mRNA-Translation reguliert. Voruntersuchungen zeigen, dass eine gezielte Stimulierung der Translation in sensorischen Neuronen durch Deletion des mTORC1-Effektors und translationalen Repressors 4E-BP1 zu taktiler Überempfindlichkeit führt. Eine globale Analyse der Translation in sensorischen Neuronen ergab, dass vor allem die Translation mitochondrialer Gene in 4E-BP1-defizienten Neuronen beeinträchtigt war. Aus dieser Beobachtung folgt die Hypothese, dass die Aktivierung von mTORC1 und die davon abhängige 4E-BP1-regulierte Translation spezifischer mRNAs ein Schlüsselmechanismus für mechanische Sensitivität in sensorischen Neuronen ist und die Ursache der taktilen Überempfindlichkeit bei ASD. Im Verbundprojekt TRANSMECH sollen die molekularen Mechanismen aufgeklärt werden, die durch Aktivierung des mTORC1/4E-BP1 Signalwegs zu taktiler Überempfindlichkeit führen und mit Hilfe von Tiermodellen für ASD und sensorischen Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen von ASD Patienten gewonnen wurden, neue pharmakologische und genetische Behandlungsstrategien für diese Störung entwickeln.