Verbundprojekt: Design neuer Bakterizide gegen einen konservierten bakteriellen Transkriptionsregulator; Teilvorhaben: Atomare Strukturen von Rho-Komplexen

Das Protein Psu des Phagen P4 bindet und hemmt den Transkriptionsterminationsfaktor Rho. Wir planen die Entwicklung von Psu-abgeleiteten Rho-inhibitorischen antimikrobiellen Peptiden/Peptidomimetika. Wir werden Kryo-Elektronenmikroskopie-Strukturen von Rho-Psu-Komplexen mit hoher Auflösung bestimmen. Basierend auf den Strukturen werden wir Peptide entwerfen, die Rho binden und hemmen. Optimierte Peptidvarianten werden über ein genetisches Screening und durch Phagendisplay selektiert. Strukturanalysen von Rho-Peptid-Komplexen werden verwendet, um die biochemischen und biophysikalischen Eigenschaften der Peptide unter Berücksichtigung nicht-natürlicher Bausteine weiter rational zu optimieren. Anschließend wird die Fähigkeit der optimierten Peptide/Peptidomimetika getestet, Rho-Proteine aus einem breiten Spektrum pathogener Bakterien zu hemmen und Bakterien abzutöten. Das Ergebnis der vorgeschlagenen Arbeit wird neue Anhaltspunkte für die Entwicklung therapeutischer antimikrobieller Peptide liefern, die wertvolle Instrumente für die Bewältigung der wachsenden Antibiotikaresistenzkrise darstellen.