Verbundprojekt: Reaktive Metaboliten aus Wirkstoffen: Vorhersage ihrer Generierung und Wirkung durch Bioinformatik und Computer-gestützte Biophysikalische Chemie; Teilvorhaben: Bioinformatik

Die zentrale Frage des Vorhabens ist, wie und welche reaktiven Metabolite (RMs) durch Stoffwechselprozesse aus Arzneistoffen und Arzneistoffkandidaten generiert werden können und wie sie physiologisch wirken. Wir beabsichtigen, diese Frage zu beantworten, indem wir in einer synergistischen Weise Bioinformatik und rechnergestützte biophysikalische Chemie kombinieren, um ein Verständnis auf atomarer Ebene zu erreichen, das als Grundlage für zuverlässige zukünftige Vorhersagen benötigt wird. Es wird eine Datenbank eingerichtet, die sich auf RMs aus Arzneimitteln konzentriert, um gemeinsame Faktoren zu erkennen, die mit biochemischen / pharmakologischen / toxikologischen Reaktionen zusammenhängen, die bereits bei bekannten RM festgestellt wurden. Eine neuartige, robuste Methode zur Vorhersage von CYP / Substrat-Komplexen, die zu einem reaktiven Intermediär-Enzym-Substrat-Komplex führen, wird mittels molekulardynamischer Simulationen der freien Ligandendiffusion (MDfld) und quantenchemischen Studien zur Vorhersage von Metaboliten entwickelt. Flexibilitätsprognosen an CYP-Bindungsstellen werden bezogen I) auf die Spezifität / Promiskuität der CYPs und II) auf während der MDfld beobachtete CYP-Plastizität. Flexibilitätsprognosen werden ebenfalls angewendet, um zu verstehen, wie sich CYP-Polymorphismus auf die RM-Erzeugung auswirkt, und zwar durch Änderungen der Strukturdynamik, die die Enzymaktivität beeinflussen. Auf mittlere bis lange Sicht zielt dieses Vorhaben darauf ab, eine Plattform für das Verständnis und die Vorhersage biochemischer Prozesse zu schaffen, die zu RMs und physiologischen Konsequenzen von RMs führen, beginnend mit Maßnahmen zum Verständnis und zur Vorhersage von enzymatischen Reaktionen im Zusammenhang mit RMs.