ERACoSysMed - Verbundprojekt: DYNAFLOW - Dynamische Modellierung von Gallenfluss und zellulärem Sensing bei primär sklerosierender Cholangitis - Teilprojekt B

Wir haben eine hochauflösende Bildgebungs- und 3D-Rekonstruktionsleitung entwickelt, die die Beschreibung von Zell- und Lebergewebestruktur mit bisher unerreichter Genauigkeit ermöglicht. Dieser Ansatz erlaubt die quantitative Extraktion von Parametern, um die Mikroanatomie der Galle und die sinusförmigen Netzwerke zu beschreiben. Wir werden diesen Ansatz anwenden und weiterentwickeln, um menschliche Kontroll- sowie Lebergewebeproben von Patienten mit PSC abzubilden, um die Gewebestruktur quantitativ zu charakterisieren und die charakteristischen morphologischen Veränderungen, die während der Krankheit auftreten, zu identifizieren. Diese Analyse wird eine Datenmenge erzeugen, die von den Partnern 1 und 5 genutzt werden wird, um mathematische Modelle anzufertigen, welche Hypothesen generieren, deren Änderungen in Verbindung mit molekularen Veränderungen mit dem Entstehen von PSC assoziiert sind. Radius und räumliche Verteilung der Gallenkanälchen sowie Netzwerkkonnektivität sind wichtige Aspekte für die Schaffung der mathematischen Modelle, die mit hoher räumlicher Präzision gemessen werden müssen. Das erfordert hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie an menschlichen Leberproben, die weit über derzeitige histologische Verfahren hinausgeht. Bildverarbeitung, Bildanalyse und Modellierung der morphologischen Veränderungen, die während der PSC auftreten, können möglicherweise betroffene Bahnen aufzeigen. Kandidatengene werden durch CRISPR/Cas in WP2 identifiziert und gelöscht und Proben von Knock-out-Mäusen werden mit Hilfe von hochauflösender Bildgebung und dem multiparametrischen Bildanalyseansatz abgebildet, um ihre Rolle bei der PSC-Entstehung quantitativ zu validieren. Unsere Arbeit wird Ziele für die notwendige pharmakologische Intervention identifizieren, um Gallendruckschäden zu verhindern und damit den Weg für personalisierte pharmakologische Gallendruckoptimierung bei den betroffenen Patienten zu bereiten.