Infect-ERA IV Call - Target-HDV - Unterdrückung der Hepatitis D Virus-Replikation durch Induktoren des NF-kB-Signalweges: Aufklärung der Mechanismen und mögliche Therapieansätze

Hepatitis-B-Virus (HBV) Infektionen führen zu Leberentzündung, welche zu Leberkrebs führt, der 2. häufigsten Todesursache beim Menschen. Hepatitis-Delta-Virus (HDV) Superinfektion von HBV infizierten Patienten ist stark ansteigend und die aggressivste Form der Leberentzündung, mit erhöhtem Risiko für Leberversagen, Leberkrebs und Tod. 20 Millionen Menschen sind derzeit mit HBV/HDV co-infiziert und können nicht behandelt werden. HDV ist ein defektes Virus und benötigt HBV für seine Vermehrung. Es spricht nicht auf anti-HBV-Medikamente an. Nur suboptimale Erfolge werden zum Beispiel mit der IFN-alpha-Therapie erreicht. Die Anzahl der untersuchten anti-HDV-Arzneimittel ist begrenzt, da (i) ein Mangel an Wissen für die HDV-Biologie und ihr Zusammenspiel mit HBV besteht und (ii) es keine in vitro- oder in vivo-Modelle zur Untersuchung von Co-Infektionen gibt. Wir konnten zeigen, dass bestimmte Entzündungs-Signalwege - so genannte NFkb-Signalwege - die Virusrepliaktion von HBV unterdrücken können (Lucifora et al., Science 2014). In einem neu etablierten in vitro System mit humanen Hepatozyten konnten wir nun zeigen, dass wir durch Stimulierung der NFkb-Signalwege die HDV Replikation unterdrücken können. Diese Daten deuten zum ersten Mal auf eine möglich erfolgreiche Therapie von HBV und HDV hin. Die zu Grunde liegenden Mechanismen möchten wir hier untersuchen. In neuen in vitro und in vivo Systemen für HDV Infektion und Replikation wollen wir (1) die regulatorischen Mechanismen und die Rolle nachgeschalteter Effektoren für den Anti-HDV-Effekt untersuchen. Eines der Moleküle, die wir identifiziert haben, dessen Regulations-Mechanismen wir genauer beschreiben wollen ist die Zelleigene Deaminase APOBEC3B. (2) Wir untersuchen welche Wirts-Moleküle die HBV- und HDV-Replikation nach NFkb-Aktivierung unterdrücken. (3) Wir untersuchen wie virusabhängige Proteine versuchen über epigenetisch Regulations-mechanismen die antiviralen Mechanismen der NFkb-Aktivierung abzuwehren.