NEURON-Verbund STEM-MCD: Mechanismen humaner kortikaler Missbildungen und die Rolle von Stammzellen

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns sowie seine Architektur sind durch eine immense Vergrößerung der Oberfläche bedingt durch eine komplexe Faltung in Gyri und Sulci charakterisiert. Kortikale Fehlbildungen können sehr schwerwiegend sein und zu geistiger Behinderung sowie Epilepsie fu¨hren. In Mausmodelle können bestimmte Aspekte der fehlerhaften Entwicklung nachvollzogen werden, jedoch fehlen im Maus Gehirn Zelltypen die fu¨r die menschliche Gehirnentwicklung entscheidend sind. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle während der Proliferation, der Vervielfältigung und der Organisation von Nervenzellen. Um diese Prozesse während der Entwicklung des menschlichen Gehirns und die Variabilität von entsprechenden kortikalen Fehlbildungen zu studieren, können Patienten abgeleitete reprogrammierte Zellen genutzt werden (iPSZ), welche gewisse Aspekte der menschliche Gehirnentwicklung in der Zellkulturschale wiederspiegeln können. Unter Verwendung von modernsten Mikroskopie-Technologien sollen Entwicklungsstörungen des menschlichen Gehirns visualisiert werden. Molekulare Mechanismen der Fehlbildungen sollen mit Hilfe von globaler Genexpression geklärt werden. Die Identifizierung von molekularen und zellulären Mechanismen wird es ermöglichen auf gestörte subzelluläre Prozesse zu fokussieren um nach korrigierenden Strategien zu suchen. In diesem Projekt werden I) Mausmodelle, II) humanen fetalen Gehirnschnitten und III) iPSZ abgeleitete kortikale Zellkultursysteme (Organoide) generiert um fehlerhafte Proliferation von Vorläuferzellen sowie Defekte in neuronalen Zellen zu untersuchen. Die Universitätsklinik Bonn wird die folgenden Arbeitsschritte durchführen: I) Herstellung und Charakterisierung von iPSC (von Patienten und Kontrollen), II) Generierung von kortikalen Zellkultursystemen, III) Analyse von Proliferation von kortikalen Vorläufern, Neurogenese, extrinsischen Faktoren der kortikalen Nische sowie neuronaler Migration.