TAO2PATHY - die TAO2 Kinase als wichtiger Effektor des Autismus-assoziierten 16p11.2-Lokus und zentraler Regulator eines Autismus-relevanten synaptischen Netzwerkes

Mikrodeletionen des genomischen 16p11.2-Lokus sind ursächlich verantwortlich für ~1% der mit Autismus-Spektrum-Störung (ASS-) diagnostizierten Personen. Eines der Gene in der 16p11.2-Region ist TAOK2, eine STE20-ähnliche Kinase. Wir konnten de novo und vererbte TAOK2-Mutationen in ASS-Patienten identifiziert und zeigen, dass TAOK2-Mutationen zu veränderter Synapsenbildung und einer reduzierten glutamatergen Neurotransmission führen. Zudem weisen Taok2 KO-Mäuse Verhaltensauffälligkeiten auf, einschließlich sozialer Defizite und verstärkten stereotypischen Verhaltungsweisen, vergleichbar mit anderen Mausmodellen für ASS (z.B. KCTD, MAPK3 oder Shank). Während diese Ergebnisse nahelegen, dass ASS vererbbare, entwicklungsabhängige Synaptopathien sind, die die Entwicklung von neuronalen Dendriten, die Synaptogenese, die Konnektivität und das exzitatorische / hemmende Gleichgewicht beeinflussen, ist weiterhin unklar, wie betroffene synaptische Proteine miteinander interagieren können und synergistisch zu strukturellen und funktionellen Defiziten und Verhaltensauffälligkeiten beitragen können. Für TAOK2 konnte bereits gezeigt werden, dass es mehrere synaptische Proteine, die an ASS beteiligt sind, beeinflusst, einschließlich MyoVa und Shank. Dies deutet auf eine zentrale Funktion dieses Proteins bei der Regulierung von synaptischen Funktionen über verwandte ASS-assoziierte Effektoren hin. Die Hypothese , dass TAOK2 ein Haupteffektor des Autismus-assoziierten 16p11.2-Lokus und zentraler Regulator eines ASS-assoziierten synaptischen Netzwerks ist, wird überprüft. Dieses Netzwerk übermittelt konvergente, voneinander abhängige Signale, die für die Stabilität und Konnektivität der Synapsen erforderlich sind. Die Identifizierung eines TAOK2-regulierten synaptischen Netzwerks in ASSs könnte den Weg für zukünftige Therapien ebnen, die 16p11.2 Deletionen und andere genetische Formen von ASS verbindet, und eine Behandlung mit demselben Medikament ermöglichen würde.