AD-PLCG2 - Therapeutische Ansätze für die Alzheimer Erkrankung durch die Charakterisierung von PLCG2 in Neuronen und Mikroglia - Proteomische Identifizierung von PLCG2-bezogenen Stoffwechselwegen und Wirkstoffzielen

Die Alzheimer Erkrankung wird durch beta-Amyloid Ablagerungen im Gehirn und Tau Fibrillen in Neuronen ausgelöst, welche zu starken Entzündungen im Gehirn und zum Absterben von Neuronen führen. In den letzten Jahren wurden dank genomweiten Assoziationsstudien viele Risikovarianten als auch einige schützende Varianten von Genen entdeckt. Bisher gibt es jedoch keine effektive Behandlung oder Präventionsmöglichkeiten der Alzheimer Erkrankung, weswegen die Untersuchung dieser Gene das Potential bietet diese Krankheit besser zu verstehen und neue Therapien zu entwickeln. Hierbei ist das PLCG2-Gen von großem therapeutischem Interesse, da es sowohl eine Risikovariante als auch eine schützende Variante gibt. Die PLCG2-Signalwege und Interaktionspartner könnten daher vielversprechende Arzneimittelziele für Alzheimer darstellen. Unsere Studie fokusiert sich auf die Identifizierung von Faktoren in PLCG2 vor- oder nachgelagerten pathophysiologischen Stoffwechselwegen. Neben einer starken Expression von PLCG2 in Mikroglia, deuten unsere Ergebnisse auch auf Aktivität in glutamatergen Neuronen hin, wo es wahrscheinlich an der synaptischen Konnektivität beteiligt ist. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten also auf vielfältige Funktionen von PLCG2 im Gehirn hin. Das Ziel unseres Projekts ist es, PLCG2-bezogene Signalwege in verschiedenen Zelltypen zu entschlüsseln und potenzielle Angriffspunkte für Medikamente zu charakterisieren. Das Hauptaugenmerk dieses Projektteils liegt auf der proteomischen Untersuchung der biologischen Funktionen und beeinflussten Stoffwechselwege von PLCG2 in iPSC basierten Mono- und Ko-Kulturen von Neuronen und Mikroglia als auch 3D-Gehirngewebemodellen mit und ohne amyloid beta Stimulation. Die Ergebnisse sollen zusammen mit Transkriptom Daten zur Identifizierung von Wirkstoffzielen in PLCG2 abhängigen Stoffwechselwegen dienen. Im Anschluss werden geeignete Wirkstoffe in Zellmodellen und Drosophila auf ihre therapeutische Wirksamkeit getestet.