AD_Imprint - Entschlüsselung des Einflusses der pathologischen Prägung während des frühen Lebensalters auf die Entwicklung der Alzheimer-Erkrankung - Einfluss der pathologischen Prägung während des frühen Lebensalters auf Mikroglia im 5xFAD Mausmodell der Alzheimer Erkrankung

Die Alzheimer Erkrankung ist durch einen irreversiblen Verlust von Nervenzellen, eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems, die Ablagerung von extrazellulärem Amyloid-beta (Aß) und intrazellulärem Tau-Proteinen gekennzeichnet. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Moleküle die von Mikroorganismen im Menschen produziert werden (z. B. kurzkettige Fettsäuren) die ortsständigen Makrophagen des zentralen Nervensystems (Mikroglia) kontrollieren und dadurch die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit beeinflussen könnten. Kürzlich wurde gezeigt, dass Mikroorganismen in Mäusen (speziell während des Absetzens der Jungtiere) erhebliche und lang anhaltende Auswirkungen auf periphere Immunzellen haben. Diese sogenannte Absetzreaktion kann Immunzellen dauerhaft prägen und deren Störung kann die normale Immunfunktion beeinträchtigen. Die Auswirkungen der Absetzreaktion auf Mikroglia im Kontext der Alzheimer Erkrankung sind jedoch unbekannt. Deshalb soll innerhalb des Konsortiums feststellt werden, ob und wie eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung von Alzheimer (AD) im späteren Leben auf eine unangemessene immunologische Prägung durch die Darmmikrobiota in der frühen Kindheit zurückzuführen ist. Im vorliegenden Teilprojekt sollen daher (i) die Auswirkungen der Absetzreaktion auf die Aß-Ablagerung in einem Mausmodell für die Alzheimer Erkrankung (5xFAD-Mausmodell) bestimmt werden. Außerdem sollen (ii) die Auswirkungen der Absetzreaktion auf die genomweite Genexpression und Epigenetik in Mikroglia analysiert und die funktionellen Auswirkungen auf die Aß-Pathologie bestimmt werden. Darüber hinaus sollen (iii) krankheitsmodifizierende von Mikroorganismen produzierte Moleküle identifiziert werden, die während der Absetzphase einen Einfluss auf Mikroglia haben. Zudem wird der Einfluss dieser Moleküle auf menschliche Mikroglia untersucht werden.