CAVIFOS: Rationale Dosierung von Ceftazidime/Avibactam und Fosfomycin gegen Enterobacteriaceae - PK-PD Studien und Modellierung

Bakterielle Infektionen mit Carbapenemase-bildenden Enterobacteriaceae (CPE) stellen ein wachsendes Problem im Bereich der Infektiologie dar. Eines der wenigen wirksamen Arzneimittel ist Ceftazidim/Avibactam. Erste klinische Daten deuten darauf hin, dass Ceftazidim/Avibactam gegen CPE eine bessere Wirksamkeit zeigt, wenn es kontinuierlich statt intermittierend verabreicht wird und mit einem weiteren Reserveantibiotikum (Fosfomycin) kombiniert wird. Eine Rationale für die Dosierung gibt es jedoch bisher nicht. Dies ist insbesondere für Fosfomycin problematisch, da dies in Hochdosistherapie von bis zu 24 g / Tag eingesetzt wird und häufig zu einer therapielimitierenden Natriumüberlastung führt. Das übergeordnete Ziel von CAVIFOS ist die Entwicklung und Implementierung eines rationalen Dosierungsschemas für Ceftazidim/Avibactam kombiniert mit Fosfomycin gegen CPE. Im Teilprojekt der Universität Hamburg werden die CPE-Isolate die besonders von der Kombinationstherapie profitieren werden mittels sog. Checkerboard Screening-Untersuchungen identifiziert. Anschließend werden in einem In vitro-Infektionsmodell zunächst die Therapieverläufe von Ceftazidime/Avibactam und Fosfomycin unter Verwendung von Standardtherapien nachgestellt und anschließend optimierte Therapien geprüft. Aufgrund der starken Synergieeffekte könnte eine deutlich geringere Fosfomycin-Dosis ausreichend sein. Andererseits könnten mit der Hochdosis-Therapie ggf. auch bisher als resistent deklarierte Erreger abgetötet werden. Diese Daten sowie Daten aus Tierexperimenten und klinische Daten der Konsortiumspartner werden anschließend von uns mit pharmakokinetisch-pharmakodynamischer (PKPD) Modellierung integriert. Die Modelle werden in eine Dosierungssoftware implementiert, um die patienten-individuell optimierten Therapien anschließend bei unseren klinischen Konsortiumspartnern in einer Implementierungsstudie gegen Standardtherapie zu prüfen.