ERA-Net Transcan-Neu II - CAR4PDAC - Neue translationale Ansätze zur Bewältigung der Herausforderungen schwer zu behandelnden Krebsarten von der Frühdiagnose bis zur Therapie

Bauchspeicheldrüsenkrebs (PDAC), eine der tödlichsten schwer zu behandelnden Krebsarten, hat die niedrigste Überlebensrate aller Krebsarten in Europa. Die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie (CAR-T - gentechnisch veränderte T-Zellen mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren) bei soliden Tumoren muss erst noch nachgewiesen werden. Im Falle von PDAC stellen eine besondere Stromadichte, eine schlechte Vaskularisierung und eine Tumormikroumgebung (TME) nach wie vor Hindernisse dar, die überwunden werden müssen. Die Zukunft der CAR-T-Zelltherapie hängt daher von folgenden Faktoren ab: (i) der Identifizierung der am besten geeigneten Antigene für CAR-T-Zellen, um der Tumorheterogenität und dem Antigen-Escape entgegenzuwirken; (ii) der Überwindung physischer Barrieren und der immunsuppressiven TME; und (iii) der Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen bestimmen, um die effektivsten kombinatorischen Strategien anzuweisen. Bislang zielen die meisten CAR-T-Therapien auf tumorexprimierte Antigene ab. Antigene, die von Komponenten der TME und/oder der extrazellulären Matrix (ECM) exprimiert werden, stellen jedoch unerforschte neue Ziele für CAR-T-Zellen dar. Das Vorhandensein von Fibronectin extra domain A (FN-EDA) ist ein Indikator für den Umbau der tumorassoziierten Matrix. Wir haben kürzlich herausgefunden, dass EDA in menschlichen Biopsien von Pankreaskarzinomen, Cholangiokarzinomen, Hepatokarzinomen, Kolon- und Ovarialkarzinomen in hohem Maße exprimiert wird und dass EDA durch CAR-T-Zellen angegriffen werden kann. Das allgemeine Ziel von CAR4PDAC Projekt ist die Entwicklung einer neuartigen Immuntherapie auf der Basis von CAR-T-Zellen gegen primäres und metastasiertes PDAC. Das Projekt umfasst die Validierung der Fibronektin/Integrin-Achse als Ziel in der PDAC-Therapie und des therapeutischen Potenzials neu entwickelter spezifischer CAR-T-Zellen in Mausmodellen des primären und metastasierten PDAC.