FLAV4AMR: Flavodoxin-Inhibitoren zur Behandlung wirkstoff-resistenter Bakterien

Das translationale Konsortium FLAV4AMR plant neue antibakterielle Wirkstoffe mit dem Target, Flavodoxin zu entwickeln. Ziel ist es die allgemeingültige Bedeutung von Flavodoxin als Zielmolekül in pathogenen Bakterien zu etablieren und die neuartigen Flavodoxin Inhibitoren so weit zu entwickeln, dass sie in klinischen Studien eingesetzt werden können. Das Projekt hat zwei übergeordnete prinzipielle Ziele: 1) Inhibitoren zu verbessern und weiterzuentwickeln, die Flavodoxin als Zielstruktur haben und schon Effizienz gegen einen Referenzstamm von H. pylori sowie klinische Isolate im Mausmodell gezeigt haben; 2) die Relevanz von Flavodoxin als neue Zielstruktur in pneumologisch relevanten bakteriellen Pathogenen der ESKAPES Gruppe, die aufgrund ihrer Antibiotikaresistenz in der Klinik Probleme machen, nachzuweisen. Das Forschungszentrum Borstel Team ist vor allem für Ziel 2 verantwortlich. Basierend auf effektiven Inhibitoren, die vom Sancho Team (BIFl-Universität, Zaragoza, Spanien) gegen das Flavodoxin in Helicobacter pylori entwickelt wurden, werden wir I) die Relevanz von Flavodoxin als Zielmolekül für anti-bakterielle Therapien gegen Infektionen mit Lungen-relevanten Keimen der ESCAPES Gruppe (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia) und E. coli zeigen (Mamat, Schaible), II) die Effizienz der Flavodoxin-Inhibitoren gegen diese Erreger (planktonische und Biofilm-assoziierte) in vitro und in Mausinfektionsmodellen untersuchen (Hauptmann, Mamat, Schaible), III) die Wirkung der Flavodoxin-Inhibitoren auf das Mikrobiom der Mäuse analysieren (Hauptmann, Schaible), IV) für PK/PD Analysen Flavodoxin-Inhibitoren und ihre Metabolite anhand der hochauflösenden Massenspektrometrie-basierten Plattform in Borstel in Proben aus den Mausinfektionsmodellen quantifizieren (Schwudke).