NEURON-Verbund µNeuroINF: Das Darm-Mikrobiom bei neuronalen Entzündungsprozessen und neuronalen Entwicklungsstörungen

Die Initiative uNeuroINF ist ein innovatives, fachgebietsübergreifendes Projekt, das sich mit dem Einfluss der Darmbakterien auf neuronale Entzündungsprozesse befasst. Ziel dieses Projektes ist es, die Funktion des Darm-Mikrobioms bei neuronalen Entwicklungsstörungen (NDDs) hinsichtlich Neuroinflammation (NI), Metabolismus und Verhalten anhand dreier Mausmodelle für die NDDs Down Syndrom (DS), Fragile-X-Syndrom (FXS) und Autismus-Spektrum-Störung (ASS) zu untersuchen. Um die grundlegenden Kommunikationsmechanismen aufzudecken, wie Darmmikroben Neuroinflammation beeinflussen, wird folgender Arbeitsplan verfolgt: 1) Identifikation der Bakterien in der Darmflora, sowie deren mit einer Immunaktivierung in NDD Modellen assoziierten Gene, Proteine und Metabolite (MAMs). Um neue, mit NI und NDD Phänotypen assoziierten, bakterielle Metaboliten zu identifizieren, werden wir Metagenom- und Metaproteomanalysen der Stuhlproben durchführen. Desweiteren werden wir anhand der drei Mausmodellen die Metaboliten analysieren und deren Einfluß auf Neuroinflammation und auffällige Verhaltensmuster untersuchen. 2) Suche nach pharmakologischen und immunomodulatorischen Eigenschaften von potentiellen MAMs. Nachdem potentielle NI und NDD assoziierte MAMs identifiziert wurden, werden wir deren kausale Rolle in der Modulation des Immunstatus im Gehirn untersuchen. Dazu werden die MAM-Kandidaten gegen pharmokologische Targets wie zum Beispiel G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) und Proteinkinase abgeglichen (Screen) und untersucht, ob diese mikrogliäre und astrozytische Sekretion von Zytokinen regulieren. 3) In vivo Nachweis der Induktion von Neuroimflammation und Verhaltenveränderungen in NDD durch MAMs. Um den funktionellen Einfluß der MAMs zu validieren, werden wir Wildtyp-Mäuse mit MAMs behandeln und anschließend untersuchen, ob die neuroinflammatorische Antwort auf Verwundungen (Aktivierung von Gliazellen) und Verhalten (motorisch, kognitiv) durch MAMs moduliert wird.