ProFFIle - Frühe Biomarker bei letaler familiärer Insomnie: eine longitudinale Untersuchung

Menschliche Prionenerkrankungen sind seltene neurodegenerative Erkrankungen, die durch eine Fehlfaltung des Prionproteins (PrP) verursacht werden und in der Regel innerhalb eines Jahres nach ihrem Auftreten zum Tod führen. Ihr rasches Fortschreiten stellt eine Herausforderung für die Entwicklung einer Therapie dar, da symptomatische Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose und Behandlung bereits stark betroffen sein können. Asymptomatische Personen mit PrP-Mutationen haben theoretisch die Möglichkeit, Behandlungen zu erhalten. Es fehlen jedoch Biomarker, die den Ausbruch der Krankheit vorhersagen. In diesem Projekt wird die Universität Göttingen vorgeschlagenen Biomarker in einer großen Population von FFI-Patienten testen und proteomische und metabolomische Studien in extrazellulären Vesikeln (EVs) aus dem ZNS durchführen, um krankheitsbezogene Signaturen zu identifizieren, die 1. zum Verständnis der FFI-Pathogenese beitragen und 2. als neue Biomarker und/oder potenzielle Ziele für die Behandlung dienen können. Konkrete Ziele sind: 1) Messung der NfL-, Tau- und PrP-Verläufe im Plasma in gut charakterisierten, longitudinalen Kohorten von Trägern der FFI-Mutation, die zum Zeitpunkt der Aufnahme gesund sind, die eine Krankheit entwickelt haben oder sich dem vorausgesagten Alter des Krankheitsausbruchs nähern, einschließlich der Personen, die an der DOXIFF-Studie teilnehmen; 2) Optimierung der RT-QuIC- und PMCA-Amplifikationstechniken, um das Auftreten von fehlgefaltetem PrP in nicht-invasiven FFI-Proben wie Urin und Plasma zu detektieren; 3) Durchführung von Proteom- und Metabolomanalysen von EVs, die aus dem Plasma und den Kulturmedien von iPSC-abgeleiteten Neuronen von Trägern der FFI-Mutation gereinigt wurden, um neue potenzielle Biomarker zu identifizieren; und 4) Korrelation von Veränderungen der Plasma-Biomarker mit dem Auftreten und Fortschreiten von Verhaltensstörungen und neuropathologischen Veränderungen in einem neuen FFI-Mausmodell.