PSYBIAS - Ein neuartiges Paradigma für eine effektive und sichere Behandlung von Schizophrenie: (Ant)agonisten mit Bias und einem charakteristischen polypharmakologischen Profil

Schizophrenie (SZ) ist eine schwere Krankheit, deren Ätiologie schwer fassbar ist. Die meisten Patienten die eine antipsychotische Behandlung erhalten, leiden an verschiedenen Nebenwirkungen. Es besteht ein klarer Bedarf an der Verbesserung der derzeitigen Therapien, was wahrscheinlich einen Paradigmenwechsel bei der Entdeckung antipsychotischer Medikamente erfordert. Ein prominentes Mitglied der antipsychotischen Wirkstofftargets ist der Serotonin-2A-Rezeptor (5-HT2AR). Dieser Rezeptor signalisiert über mindestens drei verschiedene Wege, aber deren spezifischer Beitrag zu SZ-ähnlichen Symptomen ist nicht klar. Im Rahmen des PSYBIAS-Projekts wird ein Rahmen für eine verbesserte SZ-Behandlung entwickelt werden, der die derzeitigen Hindernisse auf verschiedenen Ebenen der Arzneimittelwirkung (molekular, in vitro und in vivo) beseitigt. Zu diesem Hauptziel wird eine multidisziplinäre Studie mit den folgenden spezifischen Zielen durchgeführt: (i) die Untersuchung der Auswirkungen von 5-HT2AR-induzierten Signalwegen auf die verschiedenen SZ-ähnlichen Symptome mit Hilfe neuartiger Sondenmoleküle. (ii) Die Übersetzung der erhaltenen Informationen in wirkgenaue, nur SZ-assoziierte Signalwege ansprechenden 5-HT2AR (Ant)Agonisten mit charakterisierten polypharmakologischen Profilen. Der Projektteil der Philipps-Universität Marburg hat folgende Ziele: (i) die Identifizierung von Sondenmolekülen, mit denen die funktionelle Selektivität am 5-HT2AR weiter untersucht werden kann; (ii) die in silico Identifizierung und Optimierung von leitstruktur- und wirkstoffähnlichen Ligandenkandidaten mit einem maßgeschneiderten 5-HT2AR-Signalisierungsprofil; (iii) die computergestützte Generierung von Bindungsmodi dreier zugelassener Arzneistoffe und der Charakterisierung des Bindungsprofils durch Molekulardynamiksimulationen.