StartseiteLänderEuropaFinnlandRESET-ME - Wiederherstellung der Antibiotikasensitivität in E. coli durch Blockierung des TolC-vermittelten Effluxes - Proteine und Elektrophysiologie

RESET-ME - Wiederherstellung der Antibiotikasensitivität in E. coli durch Blockierung des TolC-vermittelten Effluxes - Proteine und Elektrophysiologie

Laufzeit: 01.04.2019 - 31.12.2022 Förderkennzeichen: 01KI1827B
Koordinator: Constructor University Bremen gGmbH

Effluxpumpen sind ein wichtiger Faktor für die Medikamentenresistenz bei Gram-negativen Bakterien. In E. coli transportiert zum Beispiel der AcrAB-TolC-Komplex Antibiotika aus dem Periplasma oder Zytoplasma in das externe Medium. In unserem Konsortium konnten wir über eine Kombination von einem virtuellen Screening und experimenteller Validierung der in silico-Hits durch Oberflächenplasmonresonanz-Messungen (SPR) sowie elektrophysiologische Studien eine organische Substanz identifizieren, welche die TolC-Funktion effektiv blockiert. Aufbauend auf diesen Ergebnissen schlagen wir vor, diese Verbindung weiterzuentwickeln und parallel dazu neuartige TolC-Blocker zu identifizieren und weiterzuentwickeln. Der bereits bekannte Blocker wird in drei Optimierungsrunden weiterentwickelt. Jede Runde umfasst Substanzmodifikationen durch medizinalchemische Methoden, die Beurteilung der TolC-Bindung und -Blockierung durch Oberflächenplasmonresonanz und Elektrophysiologie, sowie verschiedene antimikrobielle Studien und ADMETox-Profile. Die Aufgabe des Teams an der Jacobs University ist es, die notwendigen Membranproteine zu produzieren und geeignete Mutanten zur Überprüfung der Bindung herzustellen und die Substanzen elektrophysiologisch zu charakterisieren.

Verbund: RESET-ME Quelle: Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) Redaktion: DLR Projektträger Länder / Organisationen: Finnland Italien Litauen Themen: Förderung Lebenswissenschaften

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