E-Rare-Verbund: Pharmakologische Chaperone für genetische Prionerkrankungen

Genetische Prionerkrankungen sind tödlich verlaufende neurodegenerative Krankheiten, für die keine Heilmittel existieren. Krankheitsassoziierte Mutationen im Prion Protein PrP führen zu einer Fehlfaltung und Ablagerung des Proteins im zentralen Nervensystem. Ziel dieses Projekts ist es, die Aggregation des zellulären PrP durch eine Stabilisierung seiner natürlichen Faltung zu verhindern. Unsere computergestützten Analysen identifizierten bereits Liganden mit PrP-aggregationshemmender Wirkung. Die identifizierten Liganden sollen pharmakokinetisch optimiert und weitere Liganden identifiziert werden. Biochemisch und biophysikalisch charakterisierte Liganden werden auf ihre PrP-aggregationshemmende Wirkung in Zellkulturmodellen und organotypischen Hirnschnittkulturen hin überprüft. Die in vivo Wirksamkeit ausgesuchter Liganden wird in Tiermodellen für genetische Prionerkrankungen verifiziert. Unser multidisziplinärer Ansatz soll so ermöglichen, neue Therapieansätze für genetische Prionerkrankungen zu entwickeln. Im vorliegenden Teilprojekt sollen Liganden auf ihre Toxizität und Wirksamkeit in organischen Hirnschnitten von Mäusen getestet werden. Die Arbeitsgruppe von Dr. Requena wird Derivatisierungsstudien der bereits identifizierten Liganden durchführen, die Affinität synthetisierter Liganden für PrP überprüfen und neue Liganden identifizieren (Arbeitspaket 1: Wirkstoffidentifizierung). Dr. Chiesa wird identifizierte Liganden biochemisch und biophysikalisch weiter charakterisieren und ihre Wirksamkeit validieren. Die Toxizität und Aktivität der identifizierten Substanzen wird in Prionzellkulturmodellen untersucht. Frau Dr. Vorberg wird die Liganden auf ihre Toxizität und Wirksamkeit in organotypischen Hirnschnitten von Mäusen testen, die mutiertes PrPC exprimieren (Arbeitspaket 2: Hitvalidierung). Identifizierte Substanzen werden in Mausmodellen durch die Arbeitsgruppe von Dr. Chiesa auf ihre Wirksamkeit untersucht (Arbeitspaket 3: Therapeutische Effizienz).