ERA-NET Transcan-Neu II - PRECEDENCE - Genotypisch abgestimmte Therapien bei intrahepatischem Cholangiokarzinom: eine mehrgleisige Strategie zur Verbesserung der Wirksamkeit und Bekämpfung von Resistenzen

Jüngste Fortschritte in der Hochdurchsatz-Genomsequenzierung haben gezeigt, dass 40 % der intrahepatischen CCA (iCCA) genomische Veränderungen aufweisen, für die heute schon zielgerichtete Therapien (OTD) zu Verfügung stehen. Die Ergebnisse der Studien zur Präzisionsonkologie waren zwar ermutigend, doch die Begeisterung wurde durch die Beobachtung gedämpft, dass die Ansprechrate und -dauer durch Resistenzen begrenzt sind. Die führende Hypothese des Vorhabens ist, dass die Nutzung des vollen Potenzials von OTDs bei CCA voraussetzt, dass die Resistenzmechanismen verstanden und pharmakologisch bekämpft werden. Da sich gezeigt hat, dass die Hemmung onkogener Treiber in anderen Tumorarten auch zu Veränderungen in der zellulären Zusammensetzung der Tumormikroumgebung (TME) führt, wird davon ausgegangen, dass das Verständnis der OTD-induzierten Veränderungen in der immunologischen CCA-TME der Schlüssel zur Entwicklung rationaler Kombinationen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) mit OTDs sein wird. Der experimentelle Ansatz umfasst die multidimensionale Untersuchung der molekularen Determinanten der OTD-Resistenz in klinischen CCA-Proben und genetisch definierten präklinischen Modellen mit den oben genannten genetischen Veränderungen von BRAF, ERBB2, FGFR2 und IDH1. Die multidimensionalen Daten werden mit zunehmender Tiefe analysiert, d. h. von einem einstufigen Ansatz (z. B. Transkriptomanalyse einer Patientenkohorte, die für eine bestimmte Treibermutation ausgewählt wurde) bis hin zu KI-gesteuerten Analysen auf Netzwerkebene, die Multi-omics-Daten aus verschiedenen Modellen (z. B. Patientendaten, von Patient*innen stammende Xenografts und Mausmodelle) integrieren. Es wird erwartet, dass diese Analysen Determinanten der Resistenz/Empfindlichkeit gegenüber OTDs aufdecken und die klinische Umsetzung von Biomarker-gesteuerten Ansätzen und Kombinationstherapien, die die Wirksamkeit von OTDs bei CCA allein oder in Kombination mit ICIs erhöhen können, anleiten werden.