DECODE - Cadherin 13-Funktion im cortico-cerebellären Netzwerk bei Neuroentwicklungsstörungen

Neuroentwicklungsstörungen, insbesondere Autismus (ASD)-, Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivität- (ADHS)- und Abhängigkeits-Erkrankungen sowie (komorbide) Depression, gehören zu häufigsten Faktoren, die zur Krankheitsbelastung beitragen. Maladaptive Wahrnehmung und Verhalten erhöhen das Risiko für diese Störungen. Obwohl beträchtliche Forschungsanstrengungen unternommen werden, gibt es wenig Arbeiten, die die zugrunde liegenden Merkmale wie Aufmerksamkeit, Impulsivität, Emotionsregulation und soziale Wahrnehmung, untersuchen. Die Fortschritte in der Humangenetik haben zur Identifizierung von Hunderten von Genen geführt, die mit ASD- und ADHS-ähnlichen Verhaltensweisen assoziiert sind, einschließlich einer wachsenden Anzahl von Genen, die für synaptische Proteine kodieren. Insbesondere Variationen im Cadherin-13 (CDH13)-Gen wurden mit verschiedenen Neuroentwicklungsstörungen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Kürzlich wurden seltene De novo- und ererbte Deletionen am CDH13-Locus mit ASD in Verbindung gebracht, was die klinische Relevanz von Mutationen mit Funktionsverlust bei CDH13 anzeigt. Frühere Arbeiten der Partner von DECODE! haben gezeigt, dass CDH13 vorwiegend an der Neuronenschnittstelle, den sog. Synapsen, exprimiert wird. In diesem Teilprojekt von DECODE! werden Mausmodelle entwickelt, um die Funktion von CDH13 in bestimmten Subpopulationen von Neuronen zu untersuchen, die am Verhalten im Zusammenhang mit ASD beteiligt sind. Darüber hinaus wird das Potenzial von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) genutzt, um die CDH13-Dysfunktion in von iPSC abgeleiteten kultivierten Neuronen von Patienten zu charakterisieren. Das schließlich im Verbund erarbeitete Verständnis spezifischer Veränderungen, die durch einen CDH13-Defizienz in Maus- und Humanmodellen verursacht werden, soll helfen, eine gezielte Behandlung dieser Erkrankungen für die Präzisionsmedizin zu entwickeln.