StartseiteLänderEuropaNiederlandeERA-CVD Verbund SCALE: Analyse der ungleichen allelischen Expression in einzelnen Kardiomyozyten in induzierten pluripotenten Stammzellen heterozygoter Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie

ERA-CVD Verbund SCALE: Analyse der ungleichen allelischen Expression in einzelnen Kardiomyozyten in induzierten pluripotenten Stammzellen heterozygoter Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie

Laufzeit: 01.05.2020 - 31.12.2023 Förderkennzeichen: 01KL2007
Koordinator: Medizinische Hochschule Hannover - Institut für Molekular- und Zellphysiologie

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) wird zumeist von heterozygoten Mutationen in sarkomerischen (Muskelfibrillen) Genen hervorgerufen, die etwa die Kraftentwicklung der Kardiomyozyten verändern. Die Patienten produzieren sowohl normale (wildtyp) als auch mutierte mRNA und Proteine.Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Anteile des mutierten und des Wildtypallels zwischen einzelnen Kardiomyozyten von HCM-Patienten einer großen Variabilität unterliegen – einer allelische Imbalance (Ungleichheit) von Zelle zu Zelle. Dies könnte die unterschiedlichen Kraftentwicklung einzelner Kardiomyozyten erklären, die für Patienten nachgewiesen wurde. Dadurch könnte sich das funktionellen Mosaik (contractile imbalance) entwickeln, das die Krankheitsentwicklung der HCM fördert. In diesem Vorhaben wird gemeinsam mit den partnern die Ursachen und die Wirkung der allelischen Imbalance bei HCM untersuchen. Zunächst wird analysiert, ob der Anteil der mutierten mRNA in einzelnen Kardiomyozyten die Genexpression potentiell HCM-assoziierter Stoffwechselwege beeinflusst. Das könnten Hinweise auf zugrundeliegende Veränderungen der Genexpression bei HCM liefern. Ferner werden die Mechanismen untersucht, die der allelischen Imbalance von Zelle zu Zelle zugrunde liegen könnten. Es gibt Hinweise, dass eine stochastische, unabhängige Expression der Allele ursächlich ist. Diese könnte durch Modifizierungen des Chromatins moduliert werden. Daher wird untersucht, ob in einzelnen Kardiomyozyten die Chromatinmodifikation an HCM-Genen mit der allelischen Expression korreliert. Es wird untersucht, ob für einige HCM-Mutationen alternatives Spleißen eine Ursache der allelischen Imbalance darstellen kann. Es wird analysiert, ob und wie die allelische Imbalance von Zelle zu Zelle beeinflusst werden kann. Dazu werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) mit unterschiedlichen Substanzen behandelt, die das allelische Expressionsprofil beeinflussen sollen.

Verbund: Verbundprojekt SCALE Quelle: Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) Redaktion: DLR Projektträger Länder / Organisationen: Spanien Frankreich Niederlande Themen: Förderung Lebenswissenschaften

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