ERACoSysMed - Verbundprojekt: SYSMIFTA - Systemmedizinischer Forschungsansatz zur Verminderung Makrophagen-assoziierter interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie nach Nierentransplantation - Teilprojekt B

WP2 entwickelt ein agenten-basiertes mathematisches Modell, das die Dynamik von Makrophagen - Fibroblasten Interaktionen nach allogener Nierentransplantation abbildet und prädiktive immunologische und metabolische Signaturen zur frühzeitigen Erkennung und Verhinderung interstieller Fibrose und tubulärer Atrophie (IF/TA) identifiziert. In der Phase I werden die dynamischen Prozesse untersucht, die direkt nach der Transplantation eintreten und der interstitiellen Fibrose (IF) den Weg bereiten. In dieser Situation liegt noch keine durch das adaptive Immunsystem vermittelte Abstoßung vor. IF wird als wellenartige Invasion und Aktivierung von Fibroblasten unter dem Einfluss von perioperativer Hypoxie modelliert. Vorhersagen aus den Modellen werden anhand von mikroskopischen Beobachtungen aus Biopsien validiert, die im Rahmen des Protokollbiopsieprogramms zum Zeitpunkt der Operation, nach 6 und 12 Wochen, sowie nach einem Jahr gewonnen werden. In der Phase II ist das Ziel, die längerfristigen dynamischen Vorgänge zu verstehen, die meist mit chronischer Abstoßung oder Episoden akuter Rejektion zusammenhängen. In Zusammenarbeit mit WP1 werden wir das oben erwähnte Modell um T-Zellpopulationen erweitern. Anders als bei perioperativer Hypoxie, ist hier von wiederkehrenden hypoxischen Episoden im Rahmen zeitlich und lokal begrenzter Abstoßungsreaktionen auszugehen. Die resultierende Dynamik von frühen Interaktionen auf zellulärer Ebene und deren Auswirkungen IF und tubuläre Atrophie wird untersucht. Einerseits werden "in silico" entwickelte Hypothesen zur Wirkung von Makrophagen auf T-Zellen in WP1 experimentell überprüft, und andererseits zusammen mit WP3 Effekte von T-Zell-Populationen auf Makrophagen untersucht. Die klinische Validierung erfolgt in Zusammenarbeit mit WP5 und WP6, in denen klinische und bildbasierte Daten aus Indikationbiopsien mit Vorhersagen aus Modellen verglichen werden.