JPIAMR II Call - Verbundprojekt: Combinatorials - Neue Arzneimittel und Arzneimittelkombinationen gegen bakterielles Wachstum, Überleben und Ausdauer - Teil B

Der Anstieg von Antibiotikaresistenzen und die fehlende Entwicklung neuer Antibiotika gefährden zunehmend die Behandlung bakterieller Infektionen. Kombinationstherapien inkl. Reaktivierung bekannter Arzneistoffe stellen einen kosten- und zeiteffizienten Lösungsansatz dar. Im geplanten Forschungsverbund sollen neuartige Kombinationen aus bereits zugelassenen Arzneimitteln und derzeit klinisch vernachlässigten Antibiotika mittels Hochdurchsatz-Screening und fokussierten mechanistischen Untersuchungen an sensiblen und resistenten klinisch relevanten Erregern getestet und danach vielversprechende Kombinationen in Tiermodellen erforscht werden. Basierend auf diesen experimentell gewonnenen Daten werden wir mittels Pharmakometrie und translationalem Ansatz unterschiedlich komplexe Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-(PK/PD-)Modelle entwickeln, um Arzneimittelkombinationen zu identifizieren, die resistente Bakterien wieder Antibiotika-sensitiv und damit einer Therapie wieder zugänglich machen. (Nummerierungen gemäß Vollantrag) Ziel 4: Entscheidungsfindung von vielversprechenden Leitkombinationen und Generierung sinnvoller Therapieprotokolle an relevanten Tiermodellen Das Set aller experimentellen Daten der In-vitro-Screeningphase nutzen wir, um (1) via Modellierung der Konzentrations-Wirkungsbeziehungen und mittels unserer Response-Surface-Analyseplattform synergistische Kombinationen zu identifizieren und (2) ein Mechanismus-basiertes In-vitro-PK/PD-Modell zur Entscheidungsfindung der vielversprechendsten Leitkombinationen für das Tiermodell zu entwickeln. Ziel 5: Translationale Herleitung von Therapien für Pateinten Basierend auf den Daten der Leitkombinationen aus den Tiermodellen und Humandaten aus der Literatur werden In-vivo-PK/PD-Modelle entwickelt, um Therapieschemata von ausgewählten Kombinationen mit maximal synergistischem Potenzial zur Behandlung von Patienten abzuleiten.