Verbundprojekt: Entwicklung eines neuen allosterischen Modulators zur Behandlung von Posttraumatischer Belastungsstörung; Teilprojekt: Entwicklung und Optimierung eines neuen Wirkstoffes durch chemische Strukturvariationen

Angststörungen, einschließlich Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS), zählen zu den häufigsten Krankheiten in Europa und in den USA. Im Rahmen des Vorhabens soll ein neuer Wirkstoff-Kandidat zur Behandlung von PTBS entwickelt werden, der bisherigen Arzneistoffen bezüglich Wirksamkeit und unerwünschter Nebenwirkungen überlegen ist. Als Therapieansatz soll dies durch Modulation des sog. metabotropischen Glutamat-Rezeptor 7 (mGluR7) durch negative allosterische Modulatoren (NAM´s) erzielt werden. Vorarbeiten des Projektpartners Addex haben bereits einige neue Substanzen (Hits) identifiziert, die sich nach entsprechender Weiterentwicklung als Therapeutika gegen PTBS eignen könnten. Diese Wirkstoffe sollen von Endotherm durch chemische Strukturvariationen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit und Bioverfügbarkeit so weit verbessert werden ("Hit-to-Lead-Studien"), bis eine Leitstruktur gefunden wird, die in den in vitro-Testverfahren der Projektpartner die gewünschten Eigenschaften hat. Dabei sollen die neuen Wirkstoffe durch rationales Design, also durch Überlegungen und Berechnungen zu deren mutmaßlicher Wirkung an dem Target-Protein, sowie Verbesserung der physikochemischen Eigenschaften weiterentwickelt werden. Das Unternehmen wird sowohl Computer-gestützte Verfahren wie Molecular-Modelling (Dockingexperimente am Target-Protein), als auch das in der Medizinischen Chemie etablierte Verfahren der Bioisosterie anwenden, wonach Wirksamkeit, Selektivität und Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe durch chemische Strukturvariationen in mehreren (iterativen) Runden aus Synthese und Testung optimiert werden. Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Optimierung dieser Leitstruktur, um schließlich einen Wirkstoffkandidaten zu entwickeln, der im Tiermodell bei hoher Wirksamkeit und geringer Toxizität bzw. akzeptablem Nebenwirkungsprofil dessen klinische Prüfung ermöglicht.