ERA-CVD Verbund PDE4HEART: Gentherapie mit Phosphodiesterasen zur Behandlung von Herzinsuffizienz

Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) zeigen unabhängig von der Krankheitsursache eine neurohumorale Überaktivierung als Anpassung auf die verminderte Herzfunktion. Dies führt zu einem pathologischen Teufelskreis mit chronischer Aktivierung von ß-Adrenozeptoren und der cAMP Signalkaskade, welche durch ß-Blocker bei HI effektiv behandelt werden kann. Stickstoffmonoxid und natriuretische Peptide (NPs) vermitteln hingegen günstige Effekte durch Stimulation der cGMP Synthese. cAMP- und cGMP-Spiegel werden durch sie hydrolysierende Enzyme, Phosphodiesterasen (PDEs), reguliert. Die PDE Enzymfamilie enthält mehrere cAMP und cGMP spezifische Isoformen, die in klar definierten funktionell relevanten Mikrodomänen der Kardiomyozyten wirken. Die Organisation dieser Mikrodomänen geht bei HI verloren und verursacht Herzfunktionsverlust. Während chronische PDE Hemmung die HI Prognose verschlechtert, zeigte die PDE Überexpression in unseren Vorarbeiten eine positive Wirkung. In unserem Vorhaben wird diese Hypothese weiter validiert und die Überexpression von spezifischen PDEs in Kardiomyozyten im Hinblick auf HI Therapie hin untersucht. Es wird analysiert, ob eine neue Gentherapie mittels adeno-assoziierter viraler (AAV) Vektoren für drei verschiedene PDE Isoformen die cAMP/cGMP Kompartimentierung verbessert und damit HI vorbeugen bzw. behandeln kann.