JPIAMR II Call - Verbundprojekt: Combinatorials - Neuartige Arzneimittel und Arzneimittelkombinationen gegen bakterielles Wachstum, Überleben und Ausdauer - Teil A

Das Aufkommen von Arzneimittelresistenzen und die fehlende Entwicklung neuer Antibiotika gefährdet die Behandlung bakterieller Infektionen. Kombinationstherapien und Wiederverwendung bekannter Medikamente stellt eine kosten- und zeiteffiziente Lösung dar. Wir schlagen eine Strategie vor, um FDA-zugelassene Medikamente einschließlich in der Klinik wenig verwendeter (ND) Antibiotika wieder zu verwenden und Arzneikombinationen zu identifizieren, die resistente Bakterien wieder Antibiotika-sensitiv machen. Mittels Hochdurchsatz-Screening werden wir den Effekt tausender paarweiser Kombinationen auf bakterielles Wachstum, Überlebensfähigkeit und Persistenz von uropathogenen Escherichia coli (UPEC), Staphylococcus aureus (Sa) und Streptococcus pneumoniae (Sp) untersuchen. Zur Validierung und Priorisierung werden wir diese Kombinationen in multiresistenten klinischen Isolaten testen. Unsere Konsortiumspartner werden pharmakokinetische und pharmakodynamische (PK/PD) Modellierung für Leitkombinationen durchführen und deren Effizienz in Tiermodellen testen. Parallel dazu werden wir mittels reversgenetischen Hochdurchsatz-Screens die Wirkungsweise unserer Top 40 synergistischen Kombinationen erforschen und in Teamarbeit anschließend fokussierte mechanistische Untersuchungen durchführen. Arbeitsplan Ziel 1: Identifizierung antimikrobieller Adjuvantien In einem Vorversuch werden wir die Kombinationen aus 20 Antibiotika mit der Prestwick-Bibliothek testen in UPEC, Sa und Sp. Ziel 2: Profilierung von ~5000 Medikament-Zweierkombinationen für jede Species 4 x4 Checkerboard Assays werden für 100 x 100 Zweierkombinationen aus ND-Antibiotika mit häufig verwendeten Antibiotika oder mit nicht-antibiotischen Adjuvantien durchgeführt. Ziel 3: Mechanistische Analyse der Arzneimittel-Wechselwirkungen Pro Organismus werden 40 Top-Synergien in Gene-Knockout-Bibliotheken untersucht. 5-10 Medikamentenkombinationen/Pathogen werden mit unseren Partnern in mechanistischen Studien weiterverfolgt.