JPND - Verbund TransNeuro: Veränderte mRNA Translation als Pathogenitätsmechanismus bei neurodegenerativen Erkrankungen

Neurodegenerative Erkrankungen sind durch Dysfunktion und Degeneration spezifischer neuronaler Populationen gekennzeichnet. Bei Alzheimer (AD) sind kortikale und hippokampale, bei Parkinson (PD) dopaminerge Neuronen des nigro-striatalen Signalwegs und beim Charcot-Marie-Tooth-Syndrom (CMT) periphere motorische und sensorische Axone betroffen. Veränderungen der mRNA-Translation wurden mit diesen Erkrankungen, aber auch mit neurologischen Entwicklungsstörungen wie Autismus assoziiert. Gegenwärtig sind keine Behandlungen hierfür verfügbar, und die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sind unverstanden. Dieses Projekt ist Teil eines Joint-Ventures, das die komplementären Expertisen von 6 Partnern kombiniert mit dem Ziel, Einblicke in die molekulare Pathogenese der Krankheiten zu gewinnen und gemeinsame und disparate Mechanismen der Translationsdefekte zu identifizieren. Die Komplexität dieser Mechanismen erfordert neue Methoden. Ein Ansatz basiert auf Markierungen mit bioorthogonalen/fluoreszierenden nicht-kanonischen Aminosäuren (BONCAT/FUNCAT), was eine zelltypspezifische Charakterisierung der Translation in vivo ermöglicht und genomweite Proteomänderungen selektiv in betroffenen neuronalen Populationen in krankheitsspezifischen Mausmodellen identifizieren lässt. Die funktionelle Relevanz identifizierter Veränderungen für mRNA-Translationsdefekte und Krankheitsphänotypen wird anschließend anhand verschiedener Krankheitsmodelle evaluiert. Das MPI für Hirnforschung wird sich hauptsächlich auf ein Mausmodell für PD konzentrieren und hierfür eine transgene Linie erzeugen, die es ermöglicht, das dopaminerge Proteom durch FUNCAT-basierte Mikroskopie und BONCAT-MS zu visualisieren und zu bestimmen. Das dopaminerge Proteom wird in verschiedenen Entwicklungsstadien untersucht und mit dem Verlauf im gesunden Tier verglichen. Zusätzlich werden entsprechende Studien in einer CMT-Linie durchgeführt, die eine Analyse des spezifischen Proteoms in Motorneuronen ermöglicht.