JPND Verbundprojekt REfrAME: Protein-Missfaltung in neurodegenerativen Erkrankungen - Risikoeinschätzung und Modellentwicklung

Die Ablagerung missgefalteter Proteine im zentralen Nervensystem ist ein gemeinsames Merkmal verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen. Ein Charakteristikum der am stärksten verbreiteten Form der Demenz, der Alzheimer-Erkrankung, ist die zerebrale Ablagerung von aggregiertem Amyloid-ß und Tau, während für die Parkinson-Erkrankung neuronale Einschlüsse, sog. Lewy-Körperchen, charakteristisch sind, die vorwiegend aus dem Protein a-Synuclein bestehen. Bei den Prionenerkrankungen sind sog. Prionen, aggregierte, missgefaltete Prionenproteine, im gesamten zentralen Nervensystem verbreitet. Eine Vielzahl an Studien zeigen einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Umformung nativer Proteine in abnorme Strukturvarianten und der vielschichtigen Pathogenese. Das Ziel dieses Antrags ist die Erforschung der abnormalen Strukturvarianten innerhalb der verschiedenen Erkrankungen. Die so gewonnenen Resultate sollen dann mithilfe mehrerer Versuchswerkzeuge mit den funktionellen und klinischen Ergebnissen in Relation gesetzt werden. Es gibt mittlerweile immer mehr Anhaltspunkte, dass missgefaltete Proteine im Hirn unterschiedliche Missfaltungszustände, abnormale Strukturvarianten, annehmen können (ähnlich wie für die Prionen beschrieben), und dass solche abnormalen Strukturvarianten den klinischen Verlauf der Erkrankung beeinflussen können. In unserem Teilprojekt sollen solche strukturellen Varianten von Abeta und a-Synuclein in Autopsiehirnen von AD und PD (familiär und sporadisch) und entsprechenden transgenen Mäusen untersucht werden. Dazu benutzen wir (a) lumineszente konjugierte Oligothiphene (LCO), (b) eine neuartige Durchflusszytometrie-Technik und (c) biochemische Methoden (Immunoblot, PK-Resistenz etc). Abeta- und a-Synuclein-Strukturvarianten sollen in Mäusen propagiert und auf ihre biologische Aktivität untersucht werden. Das Ziel ist, gut definierte Strukturvarianten mit dem klinischen Verlauf der Erkrankung zu korrelieren.