Verbundprojekt: Die Rolle von Connexin-basierten Kanälen in Gliazellen beim Entstehen und Fortschreiten von Temporallappen-Epilepsie; Teilvorhaben: Analyse von Fehlfunktionen

Der vorliegende Antrag zielt auf ein besseres Verständnis der Rolle dysfunktionaler Gliazellen bei der Pathogenese und beim Fortschreiten von Epilepsie. Dabei liegt der Fokus auf der Analyse von Fehlfunktionen von Connexin (Cx) Halbkanälen und Gap Junction-vermittelter Kopplung. Wir werden dieses wichtige Thema an postoperativem humanem Gewebe von TLE Patienten sowie an einem Mausmodell für TLE (unilaterale intrakortikale Injektion von Kainsäure), das wichtige pathologische Merkmale der chronischen Erkrankung beim Menschen widerspiegelt, untersuchen. Gemeinsam mit unserem Partner in Chile werden wir die molekularen Mechanismen und Upstream-Signale entschlüsseln, die eine veränderte Gap Junction/Cx-Halbkanalaktivität in humaner und experimenteller TLE erzeugen. Darüber hinaus werden wir das anti-epileptogene Potenzial bekannter und neu identifizierter Moleküle mittels in vivo (telemetrische EEG-Aufzeichnung, Videoüberwachung) und ex vivo Messungen testen (patch-clamp Analysen, Farbstoffaufnahme-Assays, Immunhistochemie). Das vorliegende Projekt wird nicht nur neue Erkenntnisse über die Mechanismen der Epileptogenese liefern sondern auch das therapeutische Potenzial des Targeting von Glia-Proteinen aufzeigen. Ziel des Verbundprojektes ist es, effizientere, anti-epileptogene und krankheitsmodifizierende Medikamente zu identifizieren. Die wissenschaftlichen Ziele des Verbundprojektes sind: 1) Die funktionellen Veränderungen von Gap Junctions/Cx Halbkanälen in humaner und experimenteller TLE zu erforschen. 2) Die molekularen Mechanismen zu identifizieren, die für die pathologischen Veränderungen dieser Kanäle verantwortlich sind. 3) Bestimmung der vorgelagerten Signalmoleküle und Signalwege, die für die Gap Junction/Cx Halbkanal-Dysfunktionen verantwortlich sind. 4) Untersuchung des antiepileptogenen Potenzials von Molekülen, die Gap-Junction- oder Cx-Halbkanal-Dysfunktionen unterbinden oder die normale Kanalfunktion wiederherstellen.