BIO.NRW: Entwicklung und Optimierung von GRK5-Inhibitoren zur Therapie von Herzinsuffizienz und Herzhypertrophie (GRK5-Inhibitoren) - Teilvorhaben B

In diesem Forschungsvorhaben sollen GRK-5 Inhibitoren für eine orale Therapie von Herzinsuffizienz und pathologischem Wachstum des Herzens optimiert werden. Im Zuge dessen sollen potenzielle Leitstrukturen pharmakologisch charakterisiert, auf ihre Effizienz in murinen Herzinsuffizienzmodellen getestet und chemisch optimiert werden. Aufgabe des ISAS ist die Testung der Effizienz der Inhibitoren bei Herzinsuffizienz zur Identifizierung einer Leitstruktur und innerhalb der Leitstrukturoptimierung die länderübergreifende Synchronisierung der Tiermodelle für die Hochdurchsatzanalyse der optimierten Leitstruktur. Konkret werden für diese Testung der Effizienz bei Herzinsuffizienz primär zwei operative Mausmodelle eingesetzt, die die häufigsten Ursachen der Herzinsuffizienz simulieren können: 1) Die chronische Druckbelastung der linken Herzkammer, die unter anderem durch hohen Blutdruck und eine im Alter häufig auftretende Verkalkung der Herzklappen (Aortenklappen) induziert wird. Diese linksventrikuläre Druckbelastung kann durch eine definierte Verengung der transversen Aorta simuliert werden (transverse aortic constriction model (TAC)). 2) Den Myokardinfarkt, der durch die Ligation der Herzarterie (der linken vorderen absteigenden Koronararterie (LAD)) einen Myokardinfarkt simuliert werden kann. Beide Modelle fu¨hren zu einer symptomatischen Herzinsuffizienz, die mittels Ultraschalluntersuchung, Herzkatheter- und EKG-Untersuchungen, morphologischen und histologischen Methoden charakterisiert werden kann. Die Modelle sind sehr gut etabliert und reproduzierbar. Diese beiden Mausmodelle werden es ermöglichen, die Effizienz der GRK-Inhibitoren auf verschiedene Formen der Herzinsuffizienz zu testen und werden damit zuverlässige Aussagen u¨ber den Nutzen der GRK5-Inhibitoren bei dieser Indikation zulassen.