Infect-ERA IV Call - Verbundprojekt: InnateFun - Entwicklung und Herstellung von immunmodulatorischen Wirkstoffen zur Bekämpfung von invasiven Pilzinfektionen - TP B

Pilzinfektionen sind eine wesentliche Ursache von Morbidität und Letalität bei Krankenhauspatienten. Sowohl die exakte Diagnose als auch die daraus abgeleitete Therapie stellen interdisziplinäre Herausforderungen dar. Der Kernpunkt von InnateFun ist es, Mechanismen der angeborenen Immunität für eine effektivere Behandlung von Pilzinfektionen zu nutzen. Der Schwerpunkt im vorliegenden Teilprojekt ist die Identifizierung, Synthese und Validierung von neuen immunmodulatorischen Wirkstoffen (immune-modulatory compounds, IMC) zur Bekämpfung von Pilzinfektionen. Die Verbindungen adressieren Rezeptoren der angeborenen Immunität, welche an der Abwehr und Bekämpfung von Pilzinfektionen beteiligt sind (Rezeptoren aus der TLR- und CLR-Familie, Cytokine signaling receptors). Die Identifikation von neuen IMCs wird durch die Kombination von rechnergestützten Methoden und experimenteller Validierung in iterativen Zyklen ermöglicht. Die bei EMC vorhandene Substanzbank mit 30.000 Heterocyclen, 10.000 Tetrapeptiden und Kollektionen von linearen und zyklischen Peptiden wird für das virtuelle Screening zur Verfügung gestellt. Hits aus dem virtuellen Screening werden nach medizinisch-chemischen Gesichtspunkten bewertet und synthetisiert und den Verbundpartnern zur Durchführung eines in-vitro-Primärscreenings zur Verfügung gestellt. Basierend auf den Ergebnissen des Primärscreenings werden in einem iterativen Prozess vielversprechende Verbindungen hinsichtlich ihrer Aktivität und ihrer physikochemischen Eigenschaften optimiert (optimales ADME-Tox-Profil). Hierzu werden fokussierte Verbindungskollektionen hergestellt, wobei durch Modifikation von Substituenten die chemische Diversität vergrößert wird, um über Struktur-Wirkungsbeziehungen aus dem chemischen Raum" die wirksamsten Verbindungen herauszufiltern. Diese werden für die in-vitro- und in-vivo-Validierungsphasen in größeren Mengen hergestellt.