Verbundprojekt: Neue Inhibitoren zur Adressierung von DXR in Neisseria gonorrhoeae, Teilvorhaben: Assay-Entwicklung und Screening (AP 1), Toxizitätstests (AP 3), Management, Training, Verbreitung (AP 4)

Neisseria gonorrhoeae ist eines der häufigsten Pathogene im Menschen und kann Gonorrhoe (Tripper) auslösen, eine Infektion die zumeist den Urogenitaltrakt befällt, im späteren Verlauf aber auch andere Organe schädigen kann. Aufgrund von zunehmend auftretenden Stämmen mit Resistenzen gegen Ceftriaxon und Azithromycin, wird N. gonorrhoeae seit 2017 auf der "priority pathogens list for R&D of new antibiotics" der WHO mit der Prioritätsstufe 2 (hoch) geführt. In diesem Wirkstoffentwicklungs-Projekt verfolgt das Konsortium den Ansatz der Hemmung eines für N. gonorrhoeae essenziellen Enzyms, welches bei der Biosynthese von Isoprenoiden zum Einsatz kommt. Diese Substanzen sind essenziell für grundlegende metabolische Funktionen, wie beispielsweise die Zellwandsynthese. Der Methylerythritolphosphatweg (MEP-Weg) kommt in Pflanzen, Bakterien, Algen, sowie Parasiten vor. Die 7 Enzyme des MEP-Weges synthetisieren aus Pyruvat und Glycerinaldehyd-3-Phosphat die Isoprene Isopentenylpyrophosphat und Dimethylallylpyrophosphat. Das Enzym DXR katalysiert dabei die Reduktion und Isomerisierung von 1-Desoxy-D-xylulose-5-phosphat zu 2C-Methyl-D-erythritol-4-phosphat. In diesem Projekt sollen durch das Screening von verschiedenen Molekülbibliotheken neue Wirkstoffe zur DXR-Hemmung identifiziert werden. Dies soll sowohl durch ein biochemisches Testsystem, als auch unter Verwendung von computer-basierten Methoden geschehen. Neben dem Screenen von konventionellen chemischen Bibliotheken wird dabei auch in Kollektionen mit bereits zugelassenen Wirkstoffen nach DXR-Inhibitoren gesucht (Drug Repurposing). Zudem sollen Naturstoffe aus verschiedenen thailändischen Quellen hinsichtlich ihrer Wirkung getestet werden. Alle Substanzen mit einer DXR-Inhibition werden anschließend auch einer mikrobiologischen Testung gegen N. gonorrhoeae unterzogen, sowie einer toxikologischen Prüfung. Chemische Analoga der potentesten Verbindungen sollen zudem hinsichtlich eines optimierten Wirkprofils geprüft werden.