ERACoSysMed - Verbundprojekt: DYNAFLOW - Dynamische Modellierung von Gallenfluss und zellulärem Sensing bei primär sklerosierender Cholangitis - Teilprojekt A

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch-progrediente Lebererkrankung die durch fibroobliterative Zerstörung der intra- und extrahepatischen Gallengänge gekennzeichnet ist und zur Leberzirrhose führt. Bis jetzt gibt es keine wirksame medikamentöse Therapie die den Krankheitsverlauf grundlegend beeinflussen kann. Die Mehrheit der Patienten benötigt daher im Verlauf eine Lebertransplantation. Pathophysiologisch folgt auf einen primär immunologischen Schaden am Gallengang ein komplexer Krankheitsmechanismus, der als wichtiges Element einen Druckschaden am Gallengangsepithel als krankheitverstärkenden Mechanismus einschließt. Das Konsortium wird einen Systembiologieansatz zur Modellierung der hydrodynamischen Verhältnisse am Gallengang und der zellulären Regelmechanismen des veränderten Gallenflusses verfolgen. Die TU Dresden/ZIH ist auf die theoretische Untersuchung von biophysikalischen Prozessen und raum-zeitliche Strukturbildung spezialisiert und wird das Arbeitspaket "Modellierung zellulärer Signalwege im Gewebekontext" innerhalb des Verbundprojektes bearbeiten und koordinieren. Entwicklung und Simulation des mechanistischen Gallenflussmodells, basierend auf biophysikalischen Prinzipien, geometrischen Parametern eines idealisierten Gallenkanals und den Materialeigenschaften von Galle innerhalb der Leber, integriert mit dynamischen Modellen intrazellulärer Signaltransduktionswege und der Genregulation. Teilaufgaben: 1. Modellierung der Gallensekretion, Gallenbildung, Gallentransport. 2. Modellierung des Einflusses von veränderter Zellgeometrie und erhöhten Gallendruckes auf die Signalverarbeitung und Genregulation der Hepatocyten. 3. Anwendung der unter 2. entwickelten Modelle auf patientenspezifische Geometrien der Gallenkanälchen. 4. Das integrierte Gallenflussmodell wird in hochaufgelösten Modellsimulationen für segmentierte Gewebegeometrien von Patientenbiopsiematerial ausgewertet.