Infect-ERA IV Call: EpiCross - Epigenetische Basis und therapeutische Implikationen der Kreuzregulation von Arginase 1 und induzierbarer Stickstoffmonoxidsynthase (iNOS) bei der chronischen Leishmaniose und Salmonellose

Die Salmonellose und die Leishmaniose stehen beispielhaft für Infektionen, die durch intrazelluläre Erreger ausgelöst werden. Deren Kontrolle durch die Immunabwehr erfolgt u.a. über die löslichen Botenstoffe Interferon-gamma (IFN-g) und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) sowie die Produktion von antimikrobiellem Stickstoffmonoxid (NO) durch die induzierbare NO-Synthase (iNOS). Die Aktivität von iNOS wird durch das Enzym Arginase (Arg) 1 gehemmt, die ebenso wie iNOS die Aminosäure Arginin als Substrat benutzt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass sowohl TNF als auch IFN-g die Expression der Arg1 unterdrücken und dadurch die Bildung von NO verbessern, was ein neues Regulationsprinzip der Infektionsabwehr ist. Ziele des Projektes sind die Charakterisierung (1) der genetischen und epigenetischen Mechanismen, über welche TNF bzw. IFN-g die Arg1-Produktion hemmen, (2) der Expression, Regulation und Funktion der Arg1 bei der generalisierten Leishmania (L.) infantum-Infektion und (3) der Regulation und Funktion der Arg1 bei der systemischen Salmonella (S.) enterica (Serotyp Typhimurium) Infektion. Aufbauend auf unseren Vordaten werden im Ziel 1 die Wirkung von IFN-g oder TNF auf die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren der Arg1, die Veränderung der Histonstruktur durch modifizierende Enzyme, sowie auf die Chromatinzugänglichkeit im Bereich der Arg1 Promotor-/Enhancer-Region untersucht. Im Zentrum von Ziel 2 steht die Analyse des Verlaufs einer L. infantum-Infektion nach zelltyp-spezifischer genetischer Deletion des Arg1 Gens oder der Arg1 Chromatinregulatoren. Hierzu werden u.a. Mausstämme mit einem zelltyp-spezifischen Arg1-Knockout benutzt sowie Inhibitoren von Histon-Acetyltransferasen bzw. Histondeacetylasen benutzt. Im Ziel 3 stehen Arbeiten zur Regulation der Arg1 durch S. enterica, zur Wirkung von Arg1 auf das Überleben von Salmonellen in Makrophagen sowie zum Verlauf einer S. enterica Serotyp Typhimurium-Infektion in vivo in Abwesenheit von Arg1 im Mittelpunkt.