DF-AMR: EFFlux-pumpen-inhibitOren zur übeRwindung antimikrobieller ResisTenzen - EFFORT -

Die Anwesenheit von polyspezifischen multiplen Arzneimittel Efflux-Pumpen in den Enterobakterien A. baumannii und P. aeruginosa (nach der WHO Prioritätsliste die am kritischsten eingestuften Pathogene) behindern in besonderem Maße die Entdeckung und Wirksamkeit neuer Klassen von Antibiotika. Die Überproduktion dieser Pumpen in klinisch relevanten Stämmen verursacht zudem häufig Resistenzen gegenüber derzeitig eingesetzten Antibiotika. Die Hemmung dieser Pumpen durch Inhibitoren, sowie die Erweiterung der Grundlagenkenntnisse über deren Wirkungsweise ist somit ein essentieller Schritt, um diese Art von bakterieller Verteidigung zum Erliegen zu bringen. Die wenigen existierenden Efflux-Pump-Inhibitoren (EPIs) wurden bislang (noch) nicht weiterentwickelt zu klinischen Kandidaten. Arbeiten an diesen EPIs haben jedoch gezeigt, dass Efflux-Pumpen realisierbare Hemmstoff-Ziele sind, und auch der Inhibitions- Mechanismus aufgezeigt werden kann. Die Stärkung und Weiterführung dieser Erkenntnisse auf weitere Efflux-Pumpen in Pathogene wie A. baumannii ist essentiell und ermöglichen eine synergistische Entwicklung neuer Pump-Hemmstoffe für weitere Gram-negativer Bakterien. Es wurde durch Fragment- screening eine wasserlösliche Verbindung identifiziert, welche die Aktivitäten der bekannten Substrate (Antibiotika) der AcrAB-TolC Efflux Pumpe aus E. coli und K. pneumoniae wesentlich erhöht. Initiale Daten zeigen, dass dieser EPI an einer für den Substrat-Transport wichtigen Stelle im AcrB bindet und diese somit hemmt. Für A. baumannii wurde beobachtet, dass dieser EPI die Aktivität von Chloramphenicol erhöht. In Anbetracht der Ähnlichkeiten der E. coli und A. baumannii Efflux Pumpen wird vermutet, dass dieser neue EPI auch den Antibiotika Efflux Mechanismus in A. baumannii hemmt.