DF-AMR2: Oxaborole als resistenzbrechende Inhibitoren von Aminoacyl-tRNA-Synthetasen gram-negativer Bakterien (AntibiOxaborole) – Profilierung und Validierung von Oxaborolen

Pathogene Gram-negative Bakterien stellen ein weltweites Gesundheitsrisiko dar, nicht nur wegen der hohen Anzahl an Infektionen, sondern ebenso aufgrund zunehmender Antibiotikaresistenzen. Dies führt zu einer stetig steigenden Nachfrage nach neuen Antibiotikaklassen, die neue Zielstrukturen angreifen. Benzoxaborole sind neue boron-basierte Wirkstoffe von hohem therapeutischen Interesse, besonders aufgrund der FDA-Zulassung des antifungalen Kerydin, welches die Leucyl-tRNA-Synthetase (LeuRS) inhibiert. In diesem Projekt werden wir das Potenzial der Oxaborole zur Bekämpfung bakterieller Infektionen untersuchen mit einem Fokus auf die von der WHO gelisteten Keime mit höchster Priorität. Im deutschen Teilvorhaben sollen neue und verbesserte Inhibitoren, die gegen die bakterielle LeuRS gerichtet sind, umfassend charakterisiert und profiliert werden. Diese Arbeiten, welche ebenfalls die Zielstruktur- und Effektivitätsvalidierung beinhalten, sollen des weiteren auf neue Inhibitorklassen gegen bakterielle IleRS, sowie auf duale Inhibitoren, die sowohl LeuRS und IleRS angreifen, ausgeweitet werden. Vor allem Letztere würden die Entwicklung von Resistenzen gegen die neue Substanzklasse der Benzoxaborole erheblich erschweren und als Grundlage dienen für einen langfristigen therapeutischen Erfolg.