E-RARE-Verbund NEUROLIPID: Rolle des Lipidmetabolismus für die Pathogenese hereditärer spastischer Paraplegien: Gene, Biomarker und therapeutische Modelle - Anteil Tübingen

Die Hereditäre Spastische Spinalparalysen (HSP) umfassen eine heterogene Erkrankungsgruppe, die durch eine Axonopathie der Pyramidenbahn gekennzeichnet ist. Mitglieder dieses Konsortiums haben wesentlich dazu beigetragen, dass in jüngster Vergangenheit die Bedeutung von Fettstoffwechselstörungen für die Pathogenese der HSPs aufgedeckt wurde. Diese Erkenntnisse verbessern die diagnostischen Möglichkeiten, eröffnen neue Wege zur Identifizierung von Biomarkern und stimulieren neue Therapieansätze, die auf die Normalisierung pathologisch veränderter Lipid-Profile abzielen. Dieses Verbundprojekt hat folgende Forschungsziele: 1. Beschreibung der Häufigkeit, des natürlichen Verlaufs und von Genotyp-Phänotyp-Korrelation Lipid-assoziierter Formen der HSP. 2. Identifizierung neuer Biomarker durch Durchführung lipidomischer Untersuchungen an Geweben und Zell-Linien von Patienten und geeigneten Tiermodellen. 3. Untersuchung zellulärer Konsequenzen der Lipidstoffwechselstörungen und Biogenese und Turnover von Lipid Droplets. 4. Entwicklung von Tiermodellen für einige Unterformen Lipid-assoziierter HSPs zur Vorbereitung künftiger präklinischer Therapieversuche. 1. Häufigkeit und Genotyp-Phänotyp-Korrelation Lipid-assoziierter HSPs Die Biobank am Hertie Institut für Klinische Hirnforschung in Tübingen umfasst derzeit > 1400 HSP-Proben von knapp 800 Familien, darunter 64 autosomal rezessive Familien und > 270 sporadische Indexpatienten ohne genetische Diagnose, die dem genetischen Screening zugeführt werden können. Das Screening erfolgt teils durch Whole Exome Sequenzierung und teils mit einem auf Next Generation Sequencing basierenden 'HSP Panel'. 2. Spezifische Lipidprofile in biologische Proben von Patienten und Tiermodellen Mittels massenspektroskopischer Methoden sollen aus verschiedenen Biomaterialien 'Lipidprofile' erstellt und so Biomarker identifiziert werden. 3. Zelluläre Pathogenese An Zellkulturen sollen membrane-assoziierte zelluläre Prozesse untersucht werden.