Infect-ERA IV Call - Verbundprojekt: BacVirlSG 15 - Das Interferon-stimulierte Gen 15 (ISG15) Modifikationssystem in der Wirt-Pathogen-Interaktion: Mechanismen, Technologie und translationales Potenzial - TP A

Die Funktionsweise des Systems basiert auf der Bindung des ISG15 Moleküls an Proteine des Pathogens und/oder Zielstrukturen innerhalb der Zelle. Es ist jedoch bisher weitgehend unbekannt, um welche Moleküle es sich dabei handelt. Ziel ist es, diese Proteine zu identifizieren, um die molekularen Mechanismen der antipathogenen Wirkung aufklären zu können. Zudem sollen Möglichkeiten der Beeinflussung des ISG15 Systems durch chemische Substanzen untersucht werden. Um die Relevanz der im Tierversuch gewonnenen Erkenntnisse für den Menschen besser einschätzen zu können, werden Spezies-spezifische Unterschiede analysiert. Hierzu wurde eigens ein Mausmodell erzeugt, bei dem das Maus-ISG15 Gen durch das menschliche Pendant ersetzt wurde.Die gewonnenen Erkenntnisse könnten eine vollkommen neue Strategie zur Bekämpfung von viralen und bakteriellen Infektionen eröffnen. Im Rahmen des Vorhabens werden Spezies-spezifische Unterschiede zwischen dem humanen und Maus ISG15 System untersucht. Hierzu wurden eigens "humanisierte Mäuse" generiert, die das menschliche an Stelle des murinen ISG15 Protein exprimieren. Mit diesem Modell wird untersucht, ob sich die Substraterkennung und antipathogene Effektormechanismen zwischen Maus und Mensch in vivo unterscheiden. Um das ISG15 System gezielt therapeutisch zu beeinflussen, werden Substanzen auf ihre Fähigkeit getestet, die ISG15 Protease USP18 zu inhibieren. Um die Auswirkungen der USP18 Inhibition in menschlichen Zellen zu simulieren, werden mittels CrispR/Cas9 Technologie Zellen generiert, in denen die enzymatische Aktivität von USP18 ausgeschaltet ist.