NDCil – Neuronale Zilienerkrankungen: von molekularen Mechanismen bis zur Interpretation von Patientenvarianten und Behandlungsstrategien – Einfluss von Joubert-assoziierten Mutationen auf Proteinkomplexe im Gehirn

Das Joubert Syndrom (JS) umfasst eine genetisch bedingte Entwicklungsstörung des zentralen Nervensystems mit einer Prävalenz von 1:100.000. Multiple Genmutationen stehen im Zusammenhang mit dieser zu den Ziliopathien gehörenden Erkrankung. Wie Mutationen unterschiedlicher Genloci zur Ausprägung der Erkrankung beitragen, ist jedoch nicht verstanden. Gemeinsam bietet das interdisziplinäre Konsortium aus fünf Partnern und fünf Ländern eine Plattform für die Aufdeckung der ziliären Funktion in gesunden Neuronen und krankheitsassoziierten Veränderungen im JS, sowie die Bewertung und Behebung der Auswirkungen spezifischer JS-Patientenmutationen auf neurologische Entwicklungsprozesse. Die Ziele des deutschen Projektteils sollen die Grundlage für Untersuchungen in Tier- und zellulären Modellen der jeweiligen Partner liefern. Hierzu werden Proteininteraktionskarten für wildtypische und mutierte Proteine im Gehirn und in differenzierten Neuronen erzeugt, um den Effekt von JS-assoziierten Mutationen auf molekularer Ebene zu verstehen. Des Weiteren werden die Arbeiten im deutschen Projektteil das Verständnis von Varianten verbessern und somit die Vorhersage deren Einflusses auf die Entwicklungen von JS ermöglichen. Hierdurch wird dieses Projekt neben großen Fortschritten im Verständnis des Einflusses von Mutationen auch neue Informationen für der Interpretation von Genvarianten, deren Einfluss auf die Erkrankung unklar ist, generieren. Dadurch ist ein positiver Nutzen für Diagnose, Prognose und Beratung zu erwarten. Die Erforschung neurologischer Aspekte von JS-assoziierten Mutationen wird dann auf ein breiteres Spektrum neurologischer Entwicklungsstörungen anwendbar sein, bei welchen zunehmend die wichtige Funktion von Zilien erkannt wird.